耳蜗ribbon突触的损伤与感音神经性聋的相关研究进展△

洪娟　戴培东　尹倩



·综述·

耳蜗ribbon突触的损伤与感音神经性聋的相关研究进展△

洪娟戴培东＊尹倩＊＊

感音神经性聋的发病机制未明确。最近多项动物实验研究表明，在老年性聋、噪声性聋及氨基糖苷类药物性耳损伤中，内毛细胞与Ⅰ型传入神经纤维形成的突触损伤早于内毛细胞和螺旋神经元的死亡，引起隐蔽的听力损失，并与螺旋神经元不可逆性的丢失相关，同时也受橄榄耳蜗传出神经系统的调节保护。本文就内毛细胞与Ⅰ型传入神经纤维形成的ribbon突触损伤与感音神经性聋的相关研究进展作一综述。(中国眼耳鼻喉科杂志，2016,16：218-222 )

内毛细胞；螺旋神经元；ribbon突触；神经病理；感音神经性聋

感音神经性聋(sensorineural hearing loss ,SNHL)是一种常见的耳科疾病，严重影响人类的健康和生活质量。SNHL包括遗传性聋、噪声性聋、药物性聋、老年性聋等多种类型，发病机制尚不明确，病理主要表现为毛细胞(hair cell, HC)及Ⅰ型螺旋神经元(spiral ganglion neurons, SGNs)死亡。Ⅰ型SGNs占耳蜗神经元数量的90%～95%，内毛细胞与Ⅰ型传入纤维(inner hair cell/type Ⅰ afferent nerve fibers, IHC/ANFs)形成突触连接，在内耳神经传入通路中发挥主要作用；而IHC和支持细胞分泌的神经营养因子是SGNs存活的关键信号。所以推断SNHL的发病机制是，IHC首先受损,引起某些重要的神经营养因子缺失,继发Ⅰ型SGNs丢失。但是，最近的研究[1]发现，IHC的丢失和Ⅰ型SGNs的死亡是可以独立存在的。在小鼠和豚鼠动物模型中，老年性聋、噪声性聋及氨基糖苷类药物诱发药物性聋的多项研究表明，IHC/ANFs形成突触的病理改变早于内毛细胞和SGNs[2-4]。为什么会出现IHC/ANFs突触受损？这种听觉传入突触的神经病理改变，在感音神经性聋的发病机制中有何意义？本文围绕这些问题从以下几个方面展开讨论。

1　IHC/ANFs突触的结构和功能

1.1IHC/ANFs突触的结构IHC突触前膜活化带上锚有电子致密物的结构，称为ribbon，表面栓有大量的突触囊泡。ribbon具有特殊的分子结构和功能，以满足听觉刺激后在1 ms或者更短时间内精准地作出反应，快速启动和结束突触囊泡的释放。突触小体内含有至少3种突触囊泡，包括靠近突触前膜的囊泡、ribbon相关的囊泡和游离的胞质囊泡。囊泡谷氨酸转运体输送谷氨酸至突触囊泡，使之具有生理功能。大量的研究表明，在多种生物种属，Cav1.3型钙离子通道聚集在IHC ribbon突触活化带上，参与囊泡释放谷氨酸至突触间隙。突触后膜I型SGNs表面主要表达2类谷氨酸盐受体：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异口恶唑丙酸受体(K-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-iso- xazolepropionic acid receptors，AMPARs)和N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDARs)[5]。AMPARs是一个复合体，包括GluA1，2，3，4亚型，IHC/ANFs突触后膜主要表达GluA2，3，4亚型，它与谷氨酸的结合力低。研究[6-7]表明，生理成熟状态下，突触后膜主要表达AMPARs，IHC/ANFs突触快速、精确的信号传导,强烈地依赖于突触后膜表达的AMPARs。功能性的NMDAR由2级亚型NR1和NR2组成，其中NR1是NMDAR复合体需要的基础亚型。NMDARs对谷氨酸具有高亲和力，需要“谷氨酸和甘氨酸”共同的激动剂,而AMPARs只需要专职的谷氨酸激动剂[8]。NMDARs没有直接参与神经递质的快速传导，它的特点是慢速、持久，推测其可能参与谷氨酸受体的高级调控[9]。

1.2IHC/ANFs突触介导的听觉神经兴奋性传导IHC去极化，主要依赖表达于突触前膜上的CaV1.3 L-型钙离子通道开放,引起钙离子内流，突触囊泡融膜破裂后，顺利释放谷氨酸到突触间隙[10]，激活表达于I型SGNs突触后膜上的AMPARs，引起细胞膜上偶联的阳离子通道(钠离子、钾离子、钙离子)状态发生改变，主要是钙离子通道，导致细胞膜去极化,发生兴奋性传导[11]，这一信号传导过程组成听觉神经兴奋性传导通路的开始。

1.3IHC/ANFs突触的功能调节突触传递的强度由突触小体递质的释放和突触后膜上相应的受体来决定。突触小体内含多种突触蛋白，如突触融合蛋白1、SNAP-25、小突触小泡蛋白，它们在囊泡胞吐中起关键作用；囊泡谷氨酸转运体参与囊泡谷氨酸的装配；突触前膜活化带上的CaV1.3 L-型钙离子通道参与突触前谷氨酸递质的正常释放[10，12-13]。释放到突触间隙的谷氨酸，可由IHC及其周围的支持细胞对谷氨酸进行重吸收，以满足下次快速释放的谷氨酸来源及维持突触间隙内谷氨酸浓度的平衡[14]。突触后膜谷氨酸受体与递质的结合具有特异性、饱和性 、可逆性。谷氨酸持续存在时，突触后膜NMDARs对甘氨酸亲和力下降，并且呈时间依赖性下降,能够且仅随高浓度的甘氨酸补偿，然而高浓度的细胞外甘氨酸也导致谷氨酸结合的分离[8]。有研究[15]发现，行豚鼠耳蜗鼓阶AMPA灌注，IHC/ANFs突触及Ⅰ型ANFS末梢呈现急性消失，随后Ⅰ型ANFS轴突末梢逐渐再生，恢复突触连接，拮抗NMDARs后延缓了其恢复过程，提示在急性谷氨酸兴奋性毒性作用中，经NMDARs发挥类似神经营养的作用。

2　IHC/ANFs突触与SNHL的相关研究进展

2.1IHC/ANFs突触与噪声性聋过度的声刺激可引起暂时性或永久性的听力损伤。持续的噪声刺激可使耳蜗IHC释放过多的谷氨酸至突触间隙，大量堆积的谷氨酸致突触后膜上AMPARs过度激活,钙离子大量内流,SGNs过度去极化,引发一系列氧化应激性损伤，出现ANFs末梢肿胀、空泡,甚至变形、凋亡等一系列形态学改变，这一过程又被称为谷氨酸的兴奋性毒性作用[10]。研究发现，16周的雄性CBA/CaJ小鼠，接触倍频为8 000～16 000 Hz，100 dB噪声刺激，持续2 h后，导致轻度的阈值升高且可完全逆转，耳蜗内外毛细胞完整，但是引起IHC/ANFs突触和Ⅰ型ANFS末端的急性丢失及迟发性的SGNs的退化。尽管随后DPOAE和低频的ABR阈值完全恢复，提示耳蜗感觉细胞功能正常，但是高频的超阈值的ABR1波的振幅下降，提示神经反应永久性减弱，相对应的是IHC/ANFs突触数量的减少也无法完全恢复[16]。研究发现噪声诱导的耳蜗神经病理易选择性损伤低自发性放电率，高阈值的ANFs。高、低自发性放电率的ANFS都能和相同的IHC接触，然而这两种不同类型的ANFS趋向于在IHC相反区域形成突触[17]。高自发性放电率、低阈值的听神经纤维趋向于具有更大的尺寸，更多的线粒体在神经末梢，并在形成的IHC/ANFs突触后膜，有更多的谷氨酸AMPARs表达[18],也有触小体的差异，包括谷氨酸转运体的活性、突触前膜ribbon表达和突触前膜CaV1.3 L-型钙离子通道的数量差异[18-19]。

2.2IHC/ANFs突触与老年性聋Sergeyenko 等[3]研究处于相对安静环境下的小鼠，于第4～144周死亡，年龄相关性的IHC/ANFs突触计数呈现逐渐减少，丢失数量达到50%，发生于耳蜗内广泛的区域。SGNs的丢失随时间推移与其达到同样程度，而IHC的丢失很少。IHC/ANFs突触丢失与ABR1波振幅下降相关。中晚期80周前，外毛细胞(outer hair cell, OHC)丢失极少， DPOAE阈值的改变也<5 dB。值得引起注意的是，IHC/ANFs突触丢失是25%。80周后OHC的存活率陡降，且在144周时接近完全丢失，与听觉阈值升高50 dB相关。研究年龄相关性聋小鼠，仅在OHC功能损伤前所测得的听功能值才能真实的反映IHC/ANFs突触的丢失，此时多体现在高频的超阈值的ABR1波振幅下降或ABR阈值升高，小鼠中晚期后OHC的存活率陡降，与听觉阈值升高明显相关，提示在年龄相关性聋的早期和中晚期发病机制中，决定性的因素可能不同，很难清楚解释有多少听力减退是因为IHC/ANFs突触的丢失，或由于OHC功能退化引起[20]。

Makary等[21]在人类颞骨组织的年龄相关性研究中观察到，人的耳蜗中存在广泛的SGNs退变。SGNs计数随年增长递减，从出生到100岁，至90岁时平均减少30%，但是没有明显的毛细胞丢失。有趣的是，在有明确噪声接触史的最年轻个体的颞骨组织，有单独的SGNs计数低于平均值并达到50%丢失。由此推测，在人类年龄相关性聋的发生过程中，噪声接触与SGNs退化有关。

2.3IHC/ANFs突触与氨基糖苷类药物性聋Liu等[4]研究发现，低剂量的硫酸庆大霉素致聋小鼠，首先引起IHC/ANFs突触数量和形态的改变，但不影响耳蜗IHC和OHC及SGNs形态。Liu等[22]以免疫荧光染色的方法标记IHC/ANFs突触前膜的ribeye蛋白和突触后膜谷氨酸AMPARs的Glu2/3亚型，发现单个内毛细胞形成的ribbon突触数量减少，但是形态增大异常的ribbon突触明显增多，在耳蜗底回的ribbon损伤较中回和顶回更显著，并且随后观察到ribbon突触数量和ABR阈值逐渐部分程度的恢复。和以前的研究显示氨基糖苷类抗生素首先引起OHC纤毛缺失的结果不同，推测可能和药物使用的剂量及作用后耳蜗损伤的发展过程有关。

3　隐蔽的IHC/ANFs突触损失与隐蔽的听力损失

Ⅰ型ANFs末端是脱髓鞘的，很难在光学显微镜下看到，以前的研究大多数着眼于毛细胞的损伤，而SGNs的死亡过程缓慢，造成很久以来对IHC/ANFs突触病理改变的忽视。近来的研究中提到“隐蔽的听力损失(hidden hearing loss)”这个概率，是指常规的听力检查阈值正常，而可仅表现为ABR1波振幅下降或高频超阈值的ABR1波振幅下降。这也在耳鸣患者中体现，临床常规的听力检查正常时，可能存在耳蜗病理改变，这时可能见到ABR1波改变[23]。文献推测“隐蔽的听力损失”可能有3种原因[20]：①ANFs快速传播兴奋性信号，仅仅需要少量声强值的增加(例如2～3 dB)来接近阈值，以加倍协调ANFs自发性放电率，经过ANFS的聚集，到达一个特别的音调频率，因此补偿IHC/ANFs突触损失；②因为ABR接近阈值的反应是噪声性的，并且因为阈值的测量常常是5 dB大小进行的，这样一个小的阈值改变表现不明显[24]；③IHC/ANFs突触的丢失呈现出选择性，高度偏向于具有低自发性放电率，高阈值的ANFs，而它们对噪声环境下的听觉是关键的。选择性高阈值ANFs的丢失，或许能够解释尽管存在明显噪声诱导的神经病理，ABR阈值尚能恢复。

理解隐蔽的IHC/ANFs突触损失和隐蔽的听力损失，提示可能需要更精确的检查来明确它们的存在和发展，帮助理解感音神经性聋及耳鸣的发病机制，以获得早期诊断和及时治疗。

4　螺旋神经元不可逆性地丢失

噪声接触和相对安静的情况下，都存在IHC/ANFs突触损伤和SGNs的不可逆性地丢失。虽然需要随着时间推移,逐渐达到同样程度的丢失，它们之间存在什么联系？

生理状态下由IHC和支持细胞，对IHC/ANFS突触的ANFs末端的信号反应,释放脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)和神经营养因子-3(neurotrophin-3，NT-3),是SGNs存活的关键信号[25]。在脑内由神经元释放的神经调节蛋白结合胶质细胞上的ErbB受体，反过来诱导胶质细胞来源的NT-3或BDNF的释放，它们又能结合神经元上的TrK受体，促进神经元存活和神经突起生长等生理功能的恢复[26]。在组织结构和功能上，支持细胞包围SGNs脱髓鞘的ANFs末端，起到类似神经胶质细胞的作用。是否可以假设，噪声刺激直接损伤IHC/ANFs突触，由于ANFs末端退化，SGNs释放的神经调节蛋白无法经ANFs末端传导至IHC和支持细胞表面，无法激活释放NT，导致神经元逐渐退化死亡。

体外研究表明，用谷氨酸激动剂NMDA干预，模拟听觉初级传入神经兴奋性损伤，IHC/ANFs突触损伤无法完全恢复，NT-3和BDNF都能促进神经末梢再生和突触形成。选择性的阻断内源性NT-3经TrkC-IgG信号途径，减少了轴突的再生；但是阻断BDNF经TrkB-IgG信号途径没有类似的作用，显示SGNs轴突生长和突触合成需要内源性的NT-3[27]。体内研究表明，使用细胞特异性诱导的基因重组技术，支持细胞来源的NT-3,促进噪声接触后的听力恢复和IHC/ANFs突触的再生[28]。

5　橄榄耳蜗传出神经系统对IHC/ANFs突触的保护作用

橄榄耳蜗传出系统由2部分组成：①内侧橄榄耳蜗传出系统(the medial efferent olivocochlear system，MOC)，由有髓鞘的轴索枝支配对侧的外毛细胞，控制耳蜗对声音的放大供给，组成声音诱发的正、负性反馈循环。MOC能较强地抑制OHC活性，保护耳蜗免受强声引起的听觉损害和有助于噪声环境下目标声音信号的辨识。近来研究发现MOC在听觉选择性注意中发挥重要作用，与听觉皮质作用一致，通过MOC介导的快速调节，抑制干扰信号，增加信噪比，有助于检测到目标信号[29-30]。②外侧橄榄耳蜗传出系统(the lateral efferent olivocochlear system，LOC)，由脱髓鞘的轴索投射至同侧耳的与IHC形成突触的Ⅰ型ANFs树突。LOC可能通过与Ⅰ型ANFs树突形成的突触，释放强啡肽、多巴胺等多种神经递质，经突触后膜上表达的NMDARs介导，发挥调节作用[29，31-32]。

研究表明它们在抗IHC/ANFs突触病理发生过程中都发挥保护作用。Maison等[33]在噪声接触耳的研究中，切掉所有的传出神经对内耳的反馈系统，明显加剧IHC/ANFs突触的丢失，损失数量在耳蜗顶回和底回达到2倍。Yin等[34]、Liberman等[35]在对照的年龄相关性的研究中，在相对安静的环境下，在小鼠年龄早期第6周时，干预橄榄耳蜗传出神经系统使其失支配，在年龄中期(第52周时)IHC/ANFs突触损失量几乎是同期的3倍，从年龄相关性的顶回突触损失20%，到丢失传出神经支配的同区域损失达60%。选择性的定位损坏LOC，噪声刺激后在同侧耳出现从低频到高频超阈值的ABR1波振幅增加，OAE双侧对称完好，提示LOC调节同侧耳蜗传入神经的兴奋性，保护耳蜗在急性听觉损伤中免受神经损害，但不影响OHC的功能[36]。

6　结语

SNHL的发病机制不清。Ⅰ型ANFs与IHC形成突触连接，而支持细胞包围脱髓鞘的ANFs末端，似乎Ⅰ型ANFs末端是在SGNs和IHC及支持细胞间架起的一座桥梁。研究IHC/ANFs突触的致病机制，可为理解感音神经性聋的发病机制提供依据，并为治疗感音神经性聋提供有效的靶点。早期的人工耳蜗植入及NT的补充，促进Ⅰ型ANFs末梢生长和IHC/ANFs突触再生，恢复神经传入的连接，有利于延缓SGNs的丢失和听力恢复。临床上如何发现“隐藏的听力损失”，值得引起重视，可能需要更精确的检查来明确，有利于SNHL及耳鸣损伤机制中的早期诊断和及时治疗。避免接触噪声环境及不合理使用耳毒性药物，培养良好的生活习惯对维护听力健康很重要。

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(本文编辑杨美琴)

Review of progress in researching neuropathology of cochlea ribbon synapse between inner hair cell and type Ⅰ afferent nerve fibers with sensorineural hearing loss

HONG Juan, DAI Pei-dong＊,YIN Qian＊＊.

Department of Otolaryngology, Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University, Shanghai 200031,China Corresponding author： DAI Pei-dong,Email:peters818@aliyun.com

The pathogenesis of sensorineural hearing loss is not clear. Recently a number of animal studies showed that in age-related hearing loss, noise-induced hearing loss and aminoglycosides-induced damage in inner ear, cochlear ribbon synapse between inner hair cells and type I afferent nerve fibers was easier to be injuried than inner hair cells and spiral ganglion neurons. The synaptic injury causing hidden hearing loss was associated with irreversible loss of spiral neuron.Also it was refraid from injury by olivecochlear efferent nerve system. In this paper the progress in research of neuropathology of cochlea ribbon synapse with sensorineural hearing loss was reviewed.(Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol, 2016,16: 218-222)

Inner hair cell; Spiral ganglion neurons; Ribbon synapse; Neuropathology； Sensorineural hearing loss

△浙江省自然科学基金(LY14H130002)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科＊实验中心上海200031；＊＊温州医科大学附属第一医院耳鼻喉科温州325000

戴培东(Email：peters818@aliyun.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2016.03.021

2015-05-24)