针对世界卫生组织对卡介苗两次文件立场观点差异的探讨

赵爱华 徐苗 郑素华 逄宇 吴雪琼 王国治



·专家笔谈·

针对世界卫生组织对卡介苗两次文件立场观点差异的探讨

赵爱华 徐苗 郑素华 逄宇 吴雪琼 王国治

对世界卫生组织1995年发布的卡介苗声明与2004年发布的卡介苗接种立场文件中的相关观点进行比较、分析、解读，为重新认识卡介苗提供参考依据。同时，从结核病预防控制策略角度，探讨进行卡介苗对青少年及成年人保护效力临床评价的必要性，并对如何评价提出建议，以期充分发挥卡介苗的作用。

结核； 疫苗； 卡介苗

卡介苗(BCG)是目前预防结核病惟一可用的疫苗。虽然BCG对婴幼儿结核性脑膜炎和播散型结核病有明显的预防效果，但在婴幼儿时期接种并不能预防青少年及成年人结核病的发生，这也是BCG备受争议的主要原因。目前，普遍的观点认为BCG无法预防青少年及成年人肺结核的发生。

WHO对BCG的系列立场观点，不但影响着人们对BCG的认识，也影响着国家卫生政策的制定。1995年，WHO发布了《关于卡介苗复种预防结核病声明》，认为BCG的复种效果无法得到证实，WHO不提倡复种，对任何人都无需进行多次复种[1]。该声明发表后，实施BCG复种政策的国家陆续停止复种。中国原卫生部于1997 年通知全国，停止BCG复种政策[2]。但中国人民解放军一直实行对结核菌素皮肤试验阴性的入伍新兵接种BCG的策略[3]。目前，世界上仅有少数国家实施复种政策，甚至接种多次[4]。

WHO发布的“关于卡介苗复种预防结核病声明(1995年)”有3个要点：(1)BCG对结核病保护效果为0%～80%，差异大；在印度Chingleput进行的规模最大的试验，接种者超过20万人，结果表明BCG没有保护效果[5]；(2)用结核菌素皮肤试验来决定BCG复种对象缺乏依据；(3)BCG的复种效果无法得到证实。

然而，随着20世纪末大量结核病患者的出现，HIV感染和艾滋病(AIDS)疫情蔓延及分枝杆菌耐药性的产生，WHO于2004年又发布了关于BCG的立场文件[6]，其部分观点有别于1995年发布的关于BCG复种预防结核病的声明，主要内容如下：

1.BCG接种效果：立场文件指出，在结核菌素试验阳性的个体中(无论其阳性结果是否由环境分枝杆菌、Mtb或BCG所致)，接种BCG并不能提高其对结核病的免疫力。该观点实际上是明确了BCG的接种适应对象为结核菌素试验阴性个体。

以此为基础，再来分析得出BCG无效的印度Chingleput临床研究，可以发现，该研究的受试者多为结核菌素皮肤试验阳性者。该研究对入选人群是否感染Mtb进行检测，阴性以3 IU PPD-S ≤7 mm为判断标准，结果显示，总人数为260 000名的研究对象中，仅115 500名为阴性。而按照国际惯例，通常以5 IU PPD-S≤5 mm为阴性判断标准。因此，其筛选出的“阴性”人群，由于采用低剂量高判断标准，极可能存在大量Mtb实际感染者；阳性则以3 IU PPD-S≥12 mm为分界标准，结果在15岁以上各年龄组人群中，男性阳性率高达62%～86%，女性阳性率为48.5%～72.3%。该研究同时对人群是否感染环境分枝杆菌进行检测，结果发现，研究人群感染率随年龄增加而升高。其中，1～4岁组感染率为34%，5～9岁组感染率为67%，10～19岁组感染率为92%，成年人中环境分枝杆菌感染率更高达90%。

由此可见，该研究人群特点是青少年及成年人Mtb感染率非常高，同时，全人群环境分枝杆菌感染率异常高，不符合BCG接种对象应为结核菌素试验阴性者的要求。因此，该研究的结果只能证明BCG对已感染Mtb或环境分枝杆菌的人群无效，对未感染人群无效的结论尚无确切证据，仅单纯凭此认为BCG对成年人无保护作用的理由不充分[7]。

2.结核菌素试验与BCG复种：WHO于1995年发表的声明认为，BCG接种后导致的结核菌素皮肤试验阳转与BCG疫苗诱导的保护性免疫不相关；结核菌素皮肤试验阳性无法判断是由BCG接种引起的，还是Mtb感染引起的，用结核菌素试验来决定BCG复种对象缺乏依据。BCG对结核菌素皮肤试验阳性者接种是安全的，否定了结核菌素试验阴性为BCG复种的指征。同时，明确指出“那些使用结核菌素皮肤试验决定BCG复种的地方必须停止这么做”。

2004年度立场文件则重新定位了结核菌素试验与BCG接种的关系，指出结核菌素皮肤试验阳性是Mtb和其他分枝杆菌抗原产生迟发型过敏反应的标志，但不一定意味着机体对再感染产生了免疫力；肯定了以结核菌素试验筛选BCG接种者的做法，虽然通常不建议在成年人中接种BCG，但对结核菌素皮肤试验呈阴性，而又不可避免地会密切接触多重耐药结核病患者的人，则可考虑接种BCG。明确BCG对结核菌素皮肤试验阳性者无效的观点，虽然结核菌素皮肤试验阳性者接种BCG是安全的，但有可能影响其有效性。

3.BCG复种效果：WHO于1995年发表声明指出，目前并无可靠的证据表明反复接种BCG可以预防结核病。对已经接种过BCG者不提倡复种，因为没有任何科学证据支持这一做法，对任何人都无须进行多次复种。2004年度立场文件中，WHO建议结核病高负担地区应在婴儿出生后尽快接种BCG。某些国家还在开展加强免疫，但这种策略的价值尚未得到证实。如受接种者在接种后结核菌素皮肤试验呈阴性，也可复种。同时提到，通常不建议在成年人中接种BCG，但对结核菌素皮肤试验呈阴性，而又不可避免地会密切接触多重耐药结核病患者的人，则可考虑接种BCG。

通过对WHO于2004年发布的立场文件内容分析，并将其与1995年发布的声明内容进行比较，可见，WHO基本否定了1995年声明中的相关建议，肯定了结核菌素皮肤试验阴性为BCG接种的指征；BCG接种对结核菌素皮肤试验阳性人群无效；BCG接种后结核菌素皮肤试验呈阴性，可复种；结核菌素皮肤试验呈阴性的成年人，可以接种BCG。

然而，WHO于2004年发布的立场文件中的观点并未得到人们足够的重视。人们仍旧认为BCG对成年人无效。同时，由于BCG本身存在免疫原性不足等缺陷，研究人员一直致力于结核新型疫苗的研究。然而，随着人们对结核病预防控制策略逐渐形成共识，以及第一个结核新型疫苗临床实验宣布失败，BCG对结核病的预防保护效果重新引起了人们的思考与评估[8-13]。其中，迄今为止收集数据最多的系统回顾与Meta分析给出的结论为：BCG对结核病的预防保护效果存在变异；临床研究中没有剔除研究对象已受分枝杆菌致敏和研究现场靠近赤道(环境分枝杆菌影响)这两个因素，而这两个因素则可解释为何大部分BCG临床研究无效；BCG对结核病有预防作用，保护效期长达10 年之久；由于大多数临床研究随访时间不够长，以致未观察到BCG是否存在更长的保护期，仅有的1个临床结果表明BCG保护效力可超过15年。并且，针对BCG长期保护效力研究的缺失，不能作为判断BCG对成年人无效的证据。该研究最后建议：考虑目前仍缺乏BCG长久保护效力的临床证据，有必要进行BCG更长时间保护效果的研究；研究时应考虑受试者接种BCG时的结核菌素试验反应状态[12]。

BCG作为预防结核病的惟一疫苗，已在全世界范围内广泛应用，未来仍将继续使用。但早期由于人们对其认识存在局限性，也限制了其作用的发挥。尤其目前临床上缺少结核菌素试验阴性青少年及成年人接种BCG是否有保护效果的相关研究，其对结核的预防保护作用尚需再评价。在目前国内外广泛关注BCG的背景下，我国应根据国内结核病疫情现状，对BCG的保护效果重新进行评估，以更有利于整体疾病预防控制策略的制定。尤其对于耐药结核病高发地区未感染人群的预防，目前除了BCG并无合适的疫苗。我国为耐药结核病高发地区，耐药性结核发病特别普遍，约25%的结核病患者对异烟肼、利福平或两种耐药，10%为多耐药结核病患者[14]。因此，对高危人群进行预防是控制结核病的重要手段。

在此，笔者提出一些建议，供各位专家学者参考。首先，证实BCG是否有效，只能通过接种疫苗或安慰剂后评价结核病发病率。目前，多数临床研究结果表明BCG有效，而个别无效的临床研究结果只能证明BCG对已经感染人群无效；而BCG对未感染，且结核菌素试验阴性人群无效的结论缺少依据，应组织结核菌素试验阴性人群进行BCG接种效果的再评价。第二，依据儿童结核病相对发病率低，及接种一针BCG保护力可达到10年的状况，建议BCG初次免疫10年后开始进行体内分枝杆菌感染状态筛查，试验阴性者可考虑再接种；10岁以下的儿童无需进行BCG再接种。第三，WHO认为新生儿BCG免疫剂量通常为年龄较大儿童的1/2[6]。目前，我国BCG免疫剂量为每人份0.05 mg，在进行结核菌素皮肤试验阴性青少年及成年人BCG接种效果评价时，应考虑BCG的接种剂量。第四，不同发病率地区、不同结核分枝杆菌感染危险程度的人群，BCG接种策略应有所不同。重点是针对结核病高危人群中、结核菌素皮肤试验阴性的未感染人群的接种，主要包括老年人、与活动性肺结核患者密切接触的人群、糖尿病患者、免疫抑制剂使用者、监狱犯人、医疗工作者和高结核感染风险地区的易感群体。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis program and global program on vaccines: statement on BCG revaccination for the prevention of tuberculosis. WHO Wkly Epidem Rec, 1995, 70(31): 229-236.

[2] 中华人民共和国卫生部．关于停止卡介苗复种的通知(卫疾控发[1997]第26号)．1997-08-14．

[3] 白雪娟, 梁艳, 阳幼荣, 等. 卡介苗接种对酶联免疫斑点试验检测结核分枝杆菌感染的影响. 中国防痨杂志, 2015, 37(7): 753-756.

[4] Zwerling A, Behr MA, Verma A, et al. The BCG World Atlas: a database of global BCG vaccination policies and practices. PLoS Med, 2011, 8(3): e1001012.

[5] Trial of BCG vaccines in south India for tuberculosis prevention: first report—Tuberculosis Prevention Trial. Bull World Health Organ, 1979, 57 (5): 819-827.

[6] BCG vaccine. WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec, 2004, 79(4): 27-38.

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(本文编辑：李敬文)

Discussion on the differences of World Health Organization position on BCG in the two documents

ZHAOAi-hua*,XUMiao,ZHENGSu-hua,PANGYu,WUXue-qiong,WANGGuo-zhi.

*DivisionofTuberculosisVaccines,NationalInstitutesforFoodandDrugControl,Beijing100050,China

WANGGuo-zhi,Email:tbtestlab@nifdc.org.cn

There are some different views on BCG vaccine in the two WHO documents. One of them was the WHO statement on BCG revaccination published in 1995, and the other was WHO position opened in 2004. The above different views were compared and interpreted in this review, expected to provide some reference for taking a new understanding about BCG vaccine. At the same time, from the perspective of tuberculosis prevention and control, the authors tried to analyze the necessity of clinical trials to evaluate BCG efficacy in adolescents and adults, and gave some suggestions on how to evaluate the efficacy. All those are hoped that BCG vaccine can play a key role in preventing tuberculosis.

Tuberculosis; Vaccines; BCG

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.002

“十二五”国家科技重大专项(2012ZX10004701)

100050 北京，中国食品药品检定研究院结核病疫苗室(赵爱华、徐苗、王国治)；首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所流行病学研究室(郑素华)；中国疾病预防控制中心结核病预防控制中心 国家结核病参比实验室(逄宇)；解放军第三〇九医院全军结核病研究所 全军结核病防治重点实验室 结核病诊疗新技术北京市重点实验室(吴雪琼)

王国治，Email:tbtestlab@nifdc.org.cn

2015-12-17)