γ-干扰素释放试验对老年肺结核的辅助诊断价值

吴妍 李琦 张宗德



·论著·

γ-干扰素释放试验对老年肺结核的辅助诊断价值

吴妍 李琦 张宗德

目的 探讨γ-干扰素释放试验对老年肺结核的辅助诊断价值。方法 按整体随机抽样原则选取2012年10月至2014年10月首都医科大学附属北京胸科医院行酶联免疫斑点试验(enzyme-linked immunospot, ELISPOT)检查的住院老年肺结核患者408例，住院中青年肺结核患者202例及住院老年原发性肺癌患者201例。收集所有患者的ELISPOT检测结果，同时收集老年肺结核患者的一般人口学信息、临床特征及辅助检查资料等。组内及组间构成比或率的比较采用χ2检验，以χ2检验P<0.05的因素作自变量，以ELISPOT结果为阳性或阴性作为因变量，行多因素非条件logistic回归分析。结果 (1)老年肺结核组ELISPOT阳性率为84.07%(343/408)，低于中青年肺结核组(93.07%，188/202)(χ2=9.709，P=0.002)。(2)老年肺结核患者中，ELISPOT阳性率女性为90.08%(109/120)，高于男性(81.25%，234/288)(χ2=5.808，P=0.016)；非吸烟者(88.24%，180/204)高于吸烟者(79.90%，163/204)(χ2=5.289，P=0.021)；初治者(86.64%，253/292)高于复治者(77.59%，90/116)(χ2=5.085，P=0.024)；痰涂片阳性者(90.64%，184/203)高于阴性者(76.27%，135/177)(χ2=14.488，P=0.000)；痰培养阳性者(90.32%，196/217)高于阴性者(72.09%，93/129)(χ2=19.539，P=0.000)。logistic回归分析显示，仅痰培养与其密切相关(Waldχ2=7.412，P=0.006，OR=2.685，95%CI=1.319～5.468)。(3)不同检测方法比较，老年肺结核患者ELISPOT的阳性检出率为84.07%(343/408)，高于痰涂片(53.42%，203/380)(χ2=86.847，P=0.000)、痰培养(62.72%，217/346)(χ2=44.667，P=0.000)及结核抗体检测(68.35%，244/357)(χ2=26.358，P=0.000)。在与老年原发性肺癌的鉴别诊断中，ELISPOT敏感度为84.07%(343/408)，明显高于结核抗体检测(68.35%，244/357)(χ2=26.358，P=0.000)；但特异度为56.72%(114/201)，低于结核抗体检测(87.34%，69/79)(χ2=23.492，P=0.000)；诊断正确率为75.04%(457/609)，与结核抗体检测的诊断正确率相接近(71.79%，313/436)(χ2=1.386，P=0.239)。结论 老年肺结核患者ELISPOT阳性检出率低，与其性别、治疗史、吸烟和细菌学检测结果等有关。但其诊断的敏感度高于其他结核病相关检测方法，对老年肺结核的辅助诊断仍具有一定的应用价值。

结核，肺/诊断； 老年人； 干扰素γ

我国是结核病高负担国家之一，全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示：15岁以上人群活动性肺结核的患病率为459/10万，其中，60岁及以上的老年患者所占比例达48.8%[1]，提示老年肺结核患者可能是未来结核病诊治的重点人群，因此对老年肺结核的早期发现和治疗尤为重要。然而，国内外多篇关于老年肺结核患者临床特点的分析论文均显示：老年肺结核具有临床症状及影像学表现不典型、实验室检查个别结核病诊断相关项目阳性率低等特点，导致老年肺结核患者的早期诊断较为困难[2-3]。

γ干扰素释放试验(interferon-gamma release assay，IGRA)作为诊断结核分枝杆菌潜伏感染的新方法，以其优于结核菌素皮肤试验(TST)及结核抗体试验的敏感度，近年来被广泛应用于临床。目前，一些国家已将其纳入结核病诊疗指南，用于结核分枝杆菌潜伏感染的辅助诊断[4-5]。中华医学会结核病学分会亦对其在我国的应用提出了相关建议：IGRA主要用于对缺少细菌学诊断依据的活动性结核病的辅助诊断、结核分枝杆菌潜伏感染的检测及免疫抑制或缺陷者的结核分枝杆菌潜伏感染的筛查[6]。但上述建议均未对IGRA在老年结核病诊断中的应用提出特别说明。本研究对老年肺结核患者酶联免疫斑点试验(enzyme-linked immunospot，ELISPOT)结果进行了回顾性研究，旨在分析老年肺结核患者IGRA的特点，探讨ELISPOT在老年肺结核中的临床应用意义及其可能影响因素，为老年肺结核的早期诊断提供依据。

对象和方法

一、研究对象

按整体随机抽样原则回顾性纳入2012年10月至2014年10月在首都医科大学附属北京胸科医院行ELISPOT检查的住院老年肺结核患者、中青年肺结核患者及老年原发性肺癌患者共811例。其中，老年肺结核组408例，男288例，女120例；年龄60～97岁，平均年龄(72.11±8.44)岁。中青年肺结核组202例，男119例，女83例；年龄16～58岁，平均年龄(29.87±11.66)岁。老年肺癌组201例，男132例，女69例；年龄60～84岁，平均年龄(66.86±5.84)岁。

1.纳入标准： 肺结核患者诊断符合《肺结核诊断标准(WS288-2008)》[7]，包括涂阳肺结核、培阳肺结核及菌阴肺结核。(1)涂阳肺结核：符合下述3项中的任一项，①2份痰涂片阳性；②1份痰涂片阳性且具备典型活动性肺结核的胸部影像学表现；③1份痰涂片阳性且1份痰培养阳性。(2)培阳肺结核：具有典型活动性肺结核的胸部影像学表现、痰培养阳性但痰涂片阴性的患者。(3)菌阴肺结核：①3次痰涂片及1次痰培养阴性，但具有典型活动性肺结核的胸部影像学表现，临床伴有典型肺结核症状及体征，或结核抗体检测阳性；②3次痰涂片及1次痰培养阴性，但经诊断性治疗或随访观察可排除其他肺部疾病。

原发性肺癌患者的诊断均经穿刺活检、病理检查证实。 老年肺结核和老年原发性肺癌患者年龄需≥60岁，中青年肺结核组年龄需在16～59岁之间。

2.排除标准：(1)肺结核合并肿瘤者；(2) 原发性肺癌合并活动性肺结核，或影像学检查发现有陈旧性结核病变者；(3) 免疫抑制剂使用者；(4) 合并免疫功能异常疾病者；(5) 合并HIV感染者；(6) 合并乙型肝炎病毒感染和(或)梅毒螺旋体感染者。

二、方法

1.γ-干扰素释放试验：采用ELISPOT检测技术[结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)试剂盒，Oxford Immunotec 公司生产]并严格按照试剂盒说明进行样本的采集、刺激培养和检测。所有患者均于住院次日用肝素抗凝管采取清晨空腹静脉全血6 ml，于4 h内应用淋巴细胞分离液分离获得外周血单个核细胞(PBMC)，用培养液调整细胞浓度至2.5×106/L，然后分配至4个微孔中；分别用细胞培养液(阴性对照)、植物血凝集素(阳性对照)、抗原A(早期分泌靶抗原6)和抗原B(培养滤液蛋白10)刺激各孔细胞，然后在37 ℃ 5%CO2培养箱中孵育16～20 h。第2天取出微孔板，磷酸盐缓冲液(PBS)洗板后加入特异性抗体和显色底物，室温静置7 min，去离子水终止反应后应用ELISPOT自动斑点计数仪计数斑点形成细胞(SFC)。以抗原A或抗原B任一结果≥24 SFC/106PBMC，判定为ELISPOT结果阳性，抗原A及抗原B均<24 SFC/106PBMC判定为ELISPOT结果阴性。

2.临床资料收集：收集老年肺结核组、中青年肺结核组及老年原发性肺癌组ELISPOT结果。收集老年肺结核组一般人口学资料(性别、年龄、吸烟史等)、相关临床特征[治疗史、合并症(肺部感染、糖尿病等)、体质量指数(BMI)等]、影像学检查结果(病变累及肺野数目、有无肺部空洞形成)、细菌学检测[痰涂片、痰培养、抗结核药物药物敏感性试验(简称“药敏试验”)]、结核抗体及其他辅助检查(血白蛋白数值、外周血淋巴细胞绝对值、动态红细胞沉降率)等资料。收集老年原发性肺癌组结核抗体检测资料。

三、统计学方法

收集资料经整理后采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。组间构成比或率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义，组内首先应用χ2检验作单因素分析，选取单因素分析中P<0.05的因素作自变量，以ELISPOT结果为阳性或阴性作为因变量，行多因素非条件logistic回归分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、老年肺结核患者ELISPOT检测结果分析

老年肺结核患者ELISPOT检测结果见表1。老年肺结核组ELISPOT阳性率为84.07%(343/408)，低于中青年肺结核组(93.07%，188/202)，而高于老年原发性肺癌组(43.28%，87/201)，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

二、 影响老年肺结核患者ELISPOT阳性率的相关因素分析

1.一般资料及实验室检查等对老年肺结核ELISPOT检测结果的影响：将老年肺结核患者按一般人口学特征和临床特征等分组，观察各组患者ELISPOT检测阳性率的差异(表2)。老年肺结核患者ELISPOT检测阳性率各组比较，女性高于男性、非吸烟者高于吸烟者、初治患者高于复治患者，以及痰涂片、痰培养阳性患者高于阴性患者，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

2.影响老年肺结核ELISPOT结果的多因素分析：以ELISPOT结果为阳性或阴性作为因变量，将表2中5个差异有统计学意义的因素作为自变量行多因素非条件logistic回归分析，结果见表3。仅痰培养阳性与ELISPOT检测结果相关(Waldχ2=7.412，P=0.006，OR=2.685,95%CI=1.319～5.468)。

三、ELISPOT检测在老年肺结核辅助诊断中的临床意义

1.老年肺结核实验室部分检查项目的比较：老年肺结核组ELISPOT检测阳性率与其他常用相关检查的阳性率结果见表4。老年肺结核组ELISPOT检测阳性率高于痰涂片、痰培养、结核抗体检测的阳性率，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.ELISPOT和结核抗体检测在诊断老年肺结核患者中的价值：老年男性患者中共420例行ELISPOT检查，其中老年肺结核组288例(阳性234例，阴性54例)，老年原发性肺癌组132例(阳性58例，阴性74例)。老年女性患者中共189例行ELISPOT检查，其中老年肺结核组120例(阳性109例，阴性11例)，老年原发性肺癌组69例(阳性29例，阴性40例)。老年患者中共436例行结核抗体检查，其中老年肺结核组357例(阳性244例，阴性113例)，男251例(阳性179例，阴性72例)，女106例(阳性65例，阴性41例)；老年原发性肺癌组79例(阳性10例，阴性69例)，男52例(阳性5例，阴性47例)，女27例(阳性5例，阴性22例)。ELISPOT在老年肺结核与老年原发性肺癌鉴别诊断中的临床价值见表5。ELISPOT检测的敏感度高于结核抗体检测，但特异度低于结核抗体检测，而诊断正确率除在女性略高于结核抗体检测外，在整体及男性患者中则与结核抗体检测相接近。

表1 不同组别患者进行ELISPOT检测的结果分析

表2 不同人口学和临床特征的老年肺结核患者ELISPOT检测结果分析

注 因本研究为回顾性分析，部分患者资料中无上述辅助检查内容；a：有BMI记录的患者共321例；b：行痰涂片检查患者共380例；c：行痰培养检查患者共346例；d：行药敏试验患者共169例；e：行结核抗体检测患者共357例

表3 老年肺结核组多因素非条件logistic回归分析结果

表4 老年肺结核组行4种辅助检查方法检测的阳性率比较

讨 论

就发病机制而言，结核病也是一种免疫性疾病。其免疫学机制主要是机体对结核分枝杆菌所产生的迟发型变态反应(IV型超敏反应)。人体初次感染结核分枝杆菌后使T淋巴细胞致敏，转化为记忆T淋巴细胞，当人体再次接触结核分枝杆菌后，会迅速产生效应T淋巴细胞，其产生并释放多种细胞因子发挥免疫学效应。其中，γ-干扰素是最为关键的细胞因子之一。

IGRA是利用结核病的上述机制所衍生出的一种免疫学诊断方法。其以结核分枝杆菌特异性抗原即早期分泌靶抗原6(ESAT-6)和培养过滤蛋白10(CFP-10)为基础，以基于全血培养的酶联免疫吸附试验(ELISA)检测上述两种特异性抗原刺激T细胞后所产生γ-干扰素水平，以及基于PBMC培养的ELISPOT检测上述两种特异性抗原刺激后释放γ-干扰素的外周血淋巴细胞计数，判断是否存在结核分枝杆菌感染。因其应用的特异性抗原ESAT-6和CFP-10主要存在于结核分枝杆菌复合群中，而在卡介苗和非结核分枝杆菌(NTM)中缺失，具有较好的特异度，故而IGRA目前被广泛应用于结核分枝杆菌潜伏感染的诊断[4-5,8]。

表5 ELISPOT与结核抗体检测在老年肺结核患者诊断中的临床价值

注 敏感度=真阳性例数/(真阳性例数+假阴性例数)；特异度=真阴性例数/(真阴性例数+假阳性例数)；阳性预测值=真阳性例数/(真阳性例数+假阳性例数)；阴性预测值=真阴性例数/(真阴性例数+假阴性例数)；诊断正确率=(真阳性例数+真阴性例数)/(真阳性例数+假阳性例数+真阴性例数+假阴性例数)

一、ELISPOT在老年肺结核患者中阳性率略低

本研究显示，老年肺结核组ELISPOT阳性率达到84.07%(343/408)，但略低于中青年肺结核患者93.07%(188/202)(χ2=9.709，P<0.05)。老年肺结核患者ELISPOT检测敏感度降低的这一结果与文献报道相类似。万荣等[9]的研究显示，≥60岁的老年结核病患者EISPOT的阳性率(86.9%)略低于该院同期成年肺结核患者的阳性率(92.9%)；Hang等[10]的研究亦表明，随年龄的增长，IGRA的敏感度下降。造成这一结果可能与老年人免疫功能尤其是细胞免疫功能的下降有关。随着年龄的增长，机体发生一系列退行性改变，诸如胸腺萎缩、骨髓造血干细胞及外周血免疫细胞数量减少、免疫细胞分化增殖及发挥免疫反应的能力减低，使得免疫细胞间相互调节失衡，导致整个免疫功能的紊乱与衰退[11]。其中T细胞绝对值及其功能的下降可能是导致老年结核患者IGRA敏感度下降的重要原因[12]。

二、影响ELISPOT检测结果的因素分析

本研究共发现5个影响老年肺结核患者ELISPOT检测结果的因素，分别为吸烟史、性别、治疗类型、痰涂片及痰培养。就吸烟而言，本研究显示，吸烟的老年肺结核患者ELISPOT检测阳性率低于非吸烟者，可能由于长期吸烟者的细胞及体液免疫功能均有不同程度的改变，包括肺泡巨噬细胞功能下降导致其吞噬作用受损、肺泡巨噬细胞表面标志物减少、抗原呈递功能减退等，从而削弱了细胞及体液免疫功能[13-14]。就性别而言，男性老年肺结核患者的ELISPOT检测阳性率低于女性，不排除男性吸烟比例高于女性所致。2006年中国吸烟与健康报告[15]也证实我国15岁以上人群吸烟者中，男性(66.00%)明显高于女性(3.08%)；其他原因尚待进一步研究。就治疗类型而言，本研究显示复治肺结核患者的ELISPOT检测阳性率明显低于初治者，与Yan等[16]关于T-SPOT.TB阳性率随治疗次数增加而下降的报道相类似。张少俊和肖和平[17]的研究发现，复治肺结核患者的CD4+/CD8+比值明显低于初治肺结核患者(P<0.05)，提示复治肺结核患者CD4+/CD8+比值降低既可能是导致其复发、复治的原因之一，也可能是其病程长、结核分枝杆菌反复致病的结果；无论是原因还是结果均可导致老年肺结核患者细胞免疫功能降低，ESAT-6及CFP-10刺激下释放γ-干扰素的外周血淋巴细胞计数减少。本研究还发现，ELISPOT阳性率与细菌学检查阳性结果相关，即痰涂片及痰培养阳性的老年肺结核患者ELISPOT检测阳性率均明显高于其阴性的老年肺结核患者，与其他研究相类似[16,18-20]。提示ESAT-6及CFP-10刺激下释放γ-干扰素的外周血淋巴细胞计数可能与患者的菌量负荷密切相关。当患者体内结核分枝杆菌数量较大时，活化的效应T细胞数量相应增加，使分泌γ-干扰素的T细胞增加，SFC的数目随之增多。Chee等[21]关于抗结核治疗对IGRA结果影响的一项研究显示，IGRA的阳性率随抗结核药物治疗时间的延长而降低，可能与有效的抗结核药物治疗杀灭结核分枝杆菌、导致体内菌量负荷降低有关。本研究对上述5个因素的logistic回归分析显示，痰培养阳性与ELISPOT检测阳性率最为密切相关，再次证实结核分枝杆菌的菌量负荷是影响ELISPOT检测结果的重要原因。此外，有报道认为，糖尿病是影响IGRA的独立因素之一[22]，但在本研究中并未发现这一现象，究其原因可能与本研究所选取的老年肺结核患者中合并糖尿病的患者较少有关。

三、ELISPOT检测在诊断老年人结核病中的价值

如上所述，尽管老年肺结核患者ELISPOT检测的阳性率低于中青年肺结核患者，但老年肺结核患者ELISPOT检测阳性检出率仍高于痰涂片、痰培养和结核抗体检测的阳性率，提示在老年肺结核早期辅助诊断方面，IGRA具有敏感度较高的优势，可以作为辅助诊断方法之一，可能有助于 “菌阴”老年肺结核患者的早期诊断。

原发性肺癌患者部分症状、影像学特征等与肺结核相类似，老年人也是原发性肺癌的高发人群[23]。因此，肺结核与原发性肺癌的鉴别诊断对提高老年肺结核的发现率、降低误诊率具有重要的作用。本研究显示，老年肺结核患者ELISPOT检测的阳性检出率远高于原发性肺癌患者(P<0.01)；与结核抗体检测相比较，ELISPOT检测诊断老年肺结核的敏感度较高，达到84.07%(343/408)；但特异度仅为56.72%(114/201)，低于国内外相关报道[24-25]。分析其原因，一是中国结核分枝杆菌潜伏感染人数众多，第四次全国结核病流行病学抽样调查报告[26]显示结核菌素试验阳性者占人口的31.70%，导致本研究所选取的约43%的原发性肺癌患者ELISPOT检测结果为阳性。二是肿瘤患者自身免疫功能低下，容易合并包括结核分枝杆菌在内的各种感染，造成IGRA的阳性结果。提示在应用IGRA对老年肺结核与原发性肺癌行鉴别诊断时，应密切结合临床，注重患者的接触史、既往史和影像学特点等，以避免误诊和漏诊。

此外，结核抗体检查的特异度(87.34%，69/79)高于ELISPOT检测(56.72%，114/201)，由此推测结核抗体检查对于老年患者仍有较高的辅助诊断价值。

综上所述，老年肺结核患者ELISPOT阳性检出率低，与其性别、治疗史、吸烟和细菌学检测结果等因素有关。但由于ELISPOT检测的敏感度高于其他结核病诊断技术和方法，因此，可作为老年肺结核特别是缺少细菌学诊断依据患者的辅助诊断方法。此外，结核抗体检测的特异度较高，可用于老年肺结核与老年原发性肺癌的鉴别诊断。由于本研究纳入患者的条件所限，无法设置健康对照组，因此，ELISPOT检测在诊断老年结核病中的应用价值仍有待进一步研究。

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(本文编辑：范永德)

The diagnostic value of interferon-gamma release assay in elderly patients with pulmonary tuberculosis

WUYan,LIQi,ZHANGZong-de.

BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

LIQi,Email:lq0703@hotmail.com

Objective To evaluate the diagnositic value of interferon-gamma release assay (IGRAs) in elderly patients with pulmonary tuberculosis (PTB). Methods We selected 408 cases of elderly hospitalized patients with PTB, 202 cases of young hospitalized patients with PTB and 201 cases of elderly hospitalized patients with primary lung cancer who received enzyme-linked immunospot (ELISPOT) during October 2012 to October 2014 in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University. We collected the ELISPOT result in all the study cases and the data of general demographic, clinical characteristics and auxiliary examinations in elderly hospitalized patients with PTB. We used theχ2test to compare the radio within and between groups. Multivariate logistic regression analysis was done taking theP<0.05 factors as the independent variables and the results of ELISPOT as the dependent variable. Results (1) The positive rate of ELISPOT in elderly patients with PTB was 84.07% (343/408) which was lower than the young patients with PTB 93.07% (188/202)(χ2=9.709，P=0.002). (2) In the elderly patients with PTB, the positive rate of ELISPOT in female patients 90.08% (109/120) was higher than that in male patients 81.25% (234/288)(χ2=5.808，P=0.016), non-smoker 88.24% (180/204) was higher than smokers 79.90% (163/204)(χ2=5.289，P=0.021), untreated 86.64% (253/292) was higher than treated 77.59% (90/116)(χ2=5.085，P=0.024), smear positive 90.64% (184/203) was higher than smear negative 76.27% (135/177)(χ2=14.488，P=0.000), culture positive 90.32% (196/217) was higher than culture negative 72.09% (93/129)(χ2=19.539，P=0.000). But the logistic regression analysis showed that only culture positive had a close relationship with the positive rate of ELISPOT (Waldχ2=7.412，P=0.006，OR=2.685，95%CI：1.319-5.468). (3) Among the different detection methods, the positive rate of ELISPOT 84.07% (343/408) was higher than that of sputum smear test 53.42% (203/380)(χ2=86.847，P=0.000), sputum culture test 62.72% (217/346)(χ2=44.667，P=0.000) and antibody of MTB 68.35% (244/357)(χ2=26.358，P=0.000). In the differential diagnosis with the elderly hospitalized patients with primary lung cancer, The sensitivity of ELISPOT 84.07% (343/408) was higher than that of the antibody of MTB test 68.35% (244/357) (χ2=26.358，P=0.000), but the specificity 56.72% (114/201) was lower than that of the antibody of MTB test 87.34% (69/79) (χ2=23.492，P=0.000), the diagnostic accuracy rate 75.04% (457/609) was close to that of the antibody of MTB test 71.79% (313/436) (χ2=1.386，P=0.239). Conclusion The positive rate of ELISPOT in the elderly patients with PTB was low, which was associated with the gender, the treatment history, the smoking history and the results of bacteriological tests. But its sensitivity was higher than other tests which makes it still have some application value in the diagnosis of the elderly patients with PTB.

Pulmonary tuberculosis/diagnosis; Aged; Interferon gamma

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.010

101149 首都医科大学附属北京胸科医院

李琦，Email：lq0703@hotmail.com

2015-10-15)