耐多药肺结核患者使用环丝氨酸的不良反应观察及处理

2016-05-12马丙乾

中国防痨杂志 2016年2期

马丙乾

马丙乾

近年来，日益增多的耐药结核病，尤其是耐多药结核病(multidrug resistant tuberculosis,MDR-TB)已成为当今结核病防治工作的重大挑战。由于新抗结核药物的缺乏，使得MDR-TB的治疗难度加大，严重威胁着全球结核病疫情的控制。因此，寻求有效治疗方案是临床一线医务工作者面临的重要课题。在世界卫生组织(WHO)的推荐下，环丝氨酸(cycloserine，Cs)治疗MDR-TB在全球范围逐步展开，但由于我国近50年未生产及应用Cs，其应用后的不良反应报道仅限于50年前有限的患者，使得我国在使用Cs治疗MDR-TB方面上较谨慎。笔者对本院33例耐多药结核病患者使用含Cs的标准耐多药化疗方案治疗MDR-TB引起的不良反应进行观察，旨在为临床工作提供参考。

对象和方法

一、研究对象

搜集我院耐多药门诊于2012年5月至2014年12月确诊的33例MDR-TB患者，均使用含环丝氨酸标准耐多药化疗方案[1]进行治疗。其中男26例，女7例；年龄21～72岁，平均年龄(47.5±16.2)岁。依据参考文献[2]分类：新患者17例；初治失败2例；返回1例；复发5例；复治失败2例；其他6例。

二、入选标准

研究对象纳入条件为：将痰标本进行分枝杆菌培养分离并且鉴定为结核分枝杆菌的菌株，进行药物敏感性试验，结果显示为耐多药菌株；临床检查血常规、肝功能、肾功能、凝血功能均正常，HIV抗体均为阴性；无酗酒、精神性疾病史、卟啉病以及患有其他严重疾病者。

使用《中国全球基金结核病项目地区环丝氨酸临床使用指导方案》提供的心理状态自评表[3]，由主治医生(由精神科统一培训)在诊疗、观察期间对患者进行评估。自评表内容包括：(1)我觉得比平时容易紧张和着急；(2)我无缘无故地感到害怕，甚至恐慌；(3)我经常觉得心慌，有时手脚会不由自主地颤抖；(4)我不容易入睡并且睡眠质量不好；(5)我经常觉得闷闷不乐、情绪低沉；(6)我常感到疲乏，吃不下东西； (7)我经常做的事情现在变得困难了；(8)平常感兴趣的事我感到失去兴趣；(9)我总想哭；(10)我对未来感到没有希望，有时觉得活着没有意思。患者从10条中的1～7条选择并确定有4条及以上症状者，或者8、9、10中任意选择并确定有1条症状者慎用。用药过程中密切观察患者，排除对Cs过敏，出现癫痫、抑郁症、重症焦虑等精神疾患，以及患有其他系统严重疾病者，33例耐多药结核病患者经评估符合服药标准；这些患者均签署了结核病化疗知情同意书和Cs使用知情同意书。

三、治疗方案

所有患者均接受含Cs标准耐多药治疗方案[1]：6Z-Am(Cm)-Lfx(Mfx)-Pto-Cs/18Z-Lfx(Mfx)-Pto-Cs(Z：吡嗪酰胺；Am：阿米卡星；Cm：卷曲霉素；Lfx：左氧氟沙星；Mfx：莫西沙星；Pto：丙硫异烟胺；Cs：环丝氨酸)。用药方法：Z 1.6 g/d，每天1次口服或分2～3次口服；Am(Cm)0.75 g/d，每天1次静脉滴注或肌内注射；Lfx 0.75 g/d，每天1次口服；Mfx 0.4 g/d，每天1次口服；Pto 0.5 g/d(体质量<50 kg)，0.75 g/d(体质量≥50 kg)，每天分2～3次口服；Cs 0.5 g/d(体质量<50 kg)，0.75 g/d(体质量≥50 kg)。治疗期间同时口服维生素B650 mg/d。Cs服用方法：开始采用WHO推荐的服用剂量[250 mg/次，2次/d (1次/12 h)]，服用7～10 d后如无药物不良反应即增加给药剂量，12 h内最大给药剂量为500 mg，每天最大剂量为750 mg。同时监测用药后患者有无精神及神经系统不良反应。

四、不良反应观察

服药2周内每日观察患者用药后有无精神及神经系统不良反应，之后每2周随访1次患者；每月进行一次心理评估；前6个月每月监测肝、肾功能及血尿常规1次，以后每2个月监测1次，期间出现任何临床症状变化随时监测。本研究所述Cs不良反应诊断依据为：应用含Cs的抗结核化疗方案治疗时患者出现不良反应，不良反应在用药期间出现；不良反应的类型符合该药已知的不良反应类型；经减少Cs药量不良反应减轻并消失后继续服用，或停止使用Cs改换其他药物，患者未再出现同样不良反应。

结果

一、耐多药结核病患者使用Cs后不良反应的发生情况、处理及短期效果

33例耐多药患者使用含Cs(同时使用氟喹诺酮类药物和Pto)化疗方案治疗后，先后有7例在3～12个月(中位数5个月)出现不良反应，不良反应发生率为21.2%(7/33)。不良反应表现为：4例精神症状， 2例神经系统症状，1例心血管系统症状。不良反应的处理：4例患者Cs用量由750 mg/d减量至500 mg/d，不良反应减轻并消失而继续以500 mg/d用量服用；3例患者因出现严重精神症状，停用Cs改为其他药物，相同的不良反应未再出现，停药率为9.09%(3/33)(表1)。33例患者在处理了不良反应之后共计有24例患者6个月痰菌阴转或治愈，占72.7%(24/33)。

二、不同性别患者使用Cs产生不良反应的发生情况

33例患者中，男26例，发生不良反应4例；女7例，发生不良反应3例。

三、不同年龄患者使用Cs产生不良反应的发生情况

60岁及以上患者11例，发生不良反应2例；60岁以下患者22例，发生不良反应5例。

四、不同体质量患者使用Cs产生不良反应的发生情况

体质量≥50 kg以上患者25例，发生不良反应5例；<50 kg患者8例，发生不良反应2例。

讨论

Cs在利福平问世以前就已经是复治结核病化学治疗方案中的主要药物之一。20世纪50年代，由于发现链霉素(Sm)、异烟肼(H)和对氨基水杨酸钠(PAS)组成的一线抗结核治疗方案对第八对脑神经的伤害，以及结核分枝杆菌对一线抗结核药物耐药率的上升，Cs因其良好的抗结核作用及低耐药率而被用于临床。随着临床使用及对药物研究的深入，Cs的不良反应渐渐凸显出来，限制了Cs的临床应用。又由于利福平的研制成功，使得Cs渐渐淡出了人们的视线。进入21世纪以来，结核病耐药趋势日见严重，异烟肼、利福平等一线药物常常不能满足临床治疗的需要，面对广泛耐药结核病与耐多药结核病的严重疫情，Cs对结核病的低耐药率再次引起了人们的重视[4]。

一、Cs的低耐药率及不良反应

现在普遍观点认为，Cs在我国已近50年未应用，其耐药的可能性较小,国外报道Cs耐药率也较低[5]。Cs因与现有抗结核药物无交叉耐药性且肝药物毒性较小，近年来用于耐多药结核病的治疗逐渐增多。但是Cs导致的不良反应，尤其是患者在精神及神经系统方面的不良反应，仍是限制其临床应用的主要原因。Cs常见的不良反应为焦虑、精神错乱、头晕、头痛、嗜睡、兴奋性增高、烦躁不安、精神抑郁、肌肉抽搐或颤抖、神经质、多梦、其他情绪改变或精神改变、语言障碍、自杀倾向(中枢神经、精神系统不良反应)[6]；少见的不良反应为皮疹(过敏)、变应性皮炎、麻木、麻刺感、烧灼感或手足无力(周围神经病)、癫痫发作、贫血、血清转氨酶增高，特别是原先已罹患肝脏疾病的患者，每日服用超过1 g可能突发充血性心力衰竭[7]。

二、本研究结果与相关研究的比较

本研究显示：33例患者发生不良反应7例，不良反应发生率为21.21%，停药率为9.09%(3/33)，与我国20世纪60年代报道Cs的不良反应率相差较大。1963年天津工人疗养院报道，42例患者中，有18例发生不良反应，不良反应率42.9%。1965年山东报道，27例患者中，24例患者(88.9%)发生不良反应；其中发生精神及神经系统不良反应症状者占总不良反应87.5%(21/24)，发生消化系统不良反应症状者占45.8%(11/24)，发生循环系统不良反应症状者占25.0%(6/24)[8]。由此可见，本研究结果明显低于我国20世纪60年代的报道，其原因可能与现在的药品质量、患者体质、患者不良反应评估量表、药物不良反应计入标准，以及降低药物不良反应的措施等不同有关。2012年5月全球基金耐多药项目实施地区开始使用Cs以来，唐志冈等[9]报道，Cs的不良反应发生率为14.58%(14/96)，停药率为6.25%(6/96)，本研究在不良反应发生率和停药率方面均稍高于唐志冈等报道，其原因可能与本研究患者均同服丙硫异烟胺有关。Cs临床使用指导方案中药物相互作用提示：同时服用异烟肼或乙(丙)硫异烟胺，两药均可促进Cs血药浓度升高，可增高中枢神经系统不良反应的发生率，加重中枢神经及精神系统毒性作用。因此，在临床使用时要注意药物间的配伍，以减少不良反应的发生。

表1 7例耐多药患者使用环丝氨酸后不良反应的发生及处理情况

在不良反应出现的时间方面，本研究显示：不良反应大多在使用Cs 3个月后出现，最长为12个月，中位数是5个月。这与相关报道[10]多出现在服药2周内不一致，有待进一步观察、研究和分析。

在评估Cs不良反应方面，单纯评价Cs的不良反应是非常困难的，因为抗结核治疗需联合用药；临床上只能用含Cs方案与不含Cs替代方案进行比较[标准方案Cs与对氨基水杨酸(4-Amino Salicylic Acid，PAS)、乙胺丁醇(ethambutol，E)替换]，药物间反应、增扩效应及个体化差异等都会造成Cs不良反应的评估困难。

三、本研究的不足与体会

首先，本研究观察了不同性别、不同年龄、不同体质量发生不良反应的情况，由于各项总例数均不到30例，有的不到10例，进行统计学处理会产生重大偏倚，不能得出不良反应是否与性别、年龄、体质量相关的统计学意义和结论。因此，希望今后扩大样本量，进一步研究，分析其相关性。

其次，受我院条件限制，不具备进行Cs血药浓度监测的能力，故在治疗期间和调换药物时未能根据血药浓度调整用药剂量。耐多药结核病患者使用Cs的不良反应与血药浓度相关性研究，可以排除很多因素的影响而指导临床治疗，将是今后值得深入探索的课题。

再次，因本研究是临床治疗性研究，在患者治疗稳定的情况下不宜进行调换药物，故在患者经Cs减量治疗病情稳定后，未能实施再次加量使用或停药后再次使用Cs，致药物不良反应的诊断依据不够充分，但依据中国全球基金结核病项目地区Cs临床使用指导方案和使用含Cs标准耐多药化疗方案，通过临床观察、监测等方式进行治疗，取得了预期效果，可以说明不良反应与Cs药物使用的相关性，有一定的临床参考价值。但科学性的结论还需要在大样本及专业技术检测手段下加以证实。

[1] 中国全球基金结核病项目办公室.中国全球基金结核病项目(一期)实施细则：耐多药结核病防治领域.北京：中国全球基金结核病项目办公室，2012：41.

[2] 中国全球基金结核病项目办公室.中国全球基金结核病项目(一期)实施细则：耐多药结核病防治领域. 北京：中国全球基金结核病项目办公室，2010：30

[3] 河南省全球基金结核病项目办公室.河南省全球基金结核病项目资料汇编.郑州：河南省全球基金结核病项目办公室，2013：14.

[4] 谢安，肖和平.环丝氨酸在治疗耐多药结核病方面的应用.中华结核和呼吸杂志，2012，35(12):949-950.

[5] Abubakar I, Moore J, Drobniewski F, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis in the UK: 1995 to 2007. Thorax，2009,64(6):512-515.

[6] 缪昌东，姜继军.环丝氨酸致精神异常一例.中国防痨杂志，2013,35(6):480.

[7] 中国防痨协会.耐药结核病化学治疗指南(2015).中国防痨杂志，2015,37(5):421-469.

[8] 中国全球基金结核病项目办公室.全国环丝氨酸使用培训班资料汇编.沈阳：中国全球基金结核病项目办公室，2013.

[9] 唐志冈，易恒仲，罗丹霖，等.96例耐多药肺结核患者使用环丝氨酸导致神经、精神系统不良反应观察.中国防痨杂志，2015,37(2)：203-205.

[10] 宋艳华，郭少晨，高孟秋，等.环丝氨酸治疗耐多药结核病的血药浓度及不良反应监测.中国防痨杂志，2014,36(5)：399-401.

(本文编辑：孟莉薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.017