个体化方案治疗耐多药肺结核患者不良反应分析

张红伟 高志东 贺晓新 陈曦 陶荔莹 孙闪华 李波 陈大方



·论著·

个体化方案治疗耐多药肺结核患者不良反应分析

张红伟 高志东 贺晓新 陈曦 陶荔莹 孙闪华 李波 陈大方

目的 分析耐多药肺结核患者个体化化疗方案治疗过程中不良反应的发生情况，及其对治疗和转归的影响。方法 回顾性调查2008年3月至2013年10月北京市结核病防治机构中所有使用耐多药个体化化疗方案治疗满2年的116例耐多药肺结核患者，收集患者基本信息、不良反应发生情况，及其对治疗的影响、治疗转归等信息。应用SPSS 18.0进行统计学分析，率的比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。结果 个体化耐多药治疗过程中不良反应发生率为62.1%(72/116)。45岁以下青年组、45～岁中年组和≥60岁老年组药物不良反应发生率分别为53.0%(35/66)、70.7%(29/41)和8/9，3个年龄组的不良反应发生率差异有统计学意义(χ2=6.347,P<0.05)。不良反应发生率居前3位的种类分别为肝功能异常(26.7%，31例)、单纯尿酸升高(13.8%，16例)、骨关节功能异常(12.9%，15例)。不良反应导致更改化疗方案的患者占29.2%(21/72)，暂停治疗2周及以上的患者占27.8%(20/72)，停止治疗的患者占8.3%(6/72)。发生不良反应的患者中65.3%(47/72)治疗成功，未发生不良反应的患者中54.5%(24/44)治疗成功，差异无统计学意义(χ2=1.325，P=0.25)。结论 尽管耐多药个体化化疗方案治疗耐多药肺结核患者的不良反应发生率较高，但通过及时发现和正确处置，大部分患者能够继续治疗，未对治疗成功造成影响。

结核，肺/药物疗法； 抗药性，多种，细菌； 药物不良反应

2012年全球估计新发45万例耐多药结核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)患者[1]，2013年增长至48万例[2]， MDR-TB对全球结核病防治构成了严重威胁[3]。MDR-TB患者较普通肺结核患者用药种类多，治疗疗程长，费用昂贵，不良反应发生多，治愈率低。不良反应的发生是影响患者治疗依从性的重要原因[4-5]。北京市自2008年3月启动MDR-TB控制项目至今，尚未对患者不良反应发生情况进行全面系统的分析，笔者通过回顾性收集北京市结核病防治机构中使用个体化治疗方案且治疗满2年的MDR-TB患者，分析MDR-TB患者不良反应的发生情况及对治疗和转归的影响，现将结果报告如下。

对象和方法

一、研究对象

2008年3月至2013年10月，北京市确诊并使用个体化化疗方案治疗满2年的MDR-TB患者116例。其中男90例(77.6%)，女26例(22.4%)，男∶女=3.5∶1。研究对象年龄最小16岁，最大75岁，平均年龄(40.8±13.3)岁；根据2000年WHO年龄分组标准将其分为45岁以下青年组(66例)、45～岁中年组(41例)、≥60岁老年组(9例)。

二、研究方法

1．MDR-TB诊断标准：各区(县)结核病防治所(简称“结防所”)将MDR-TB可疑者痰培养阳性菌株送至北京结核病控制研究所中心实验室，由实验室专业人员采用WHO推荐的比例法进行药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，同时对异烟肼和利福平耐药即为MDR-TB患者[6]。

2.患者用药：以推荐的标准方案6Cm(Am)-Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z/18Lfx(Mfx)-Pto(PAS,E)-Cs(PAS,E)-Z为原则，根据一、二线药物药敏试验结果和既往用药史由区(县)结防所医生制定初步治疗方案，交由市级诊疗专家小组进行病例讨论后决定最终的用药方案。患者统一使用由北京结核病控制研究所招标采购的国产抗结核药物。方案中至少包括4种有效药物，无特殊情况均含有注射剂。治疗疗程为24个月。

3.患者随诊频次及检查项目：患者治疗过程中至少每月复诊1次(不良反应及时就诊)，按照WHO推荐的MDR-TB患者治疗检查的要求，为患者提供痰检、胸部X线检查、肝肾功能、血尿常规、血电解质等免费检查[6]。

3.转归判断标准：按照《耐多药肺结核防治管理工作方案》[7]中对治疗转归的定义，将治疗转归分为治愈、完成疗程、死亡、失败、丢失和其他。MDR-TB患者治疗成功率是指在一定期间内某辖区中治愈或者完成治疗的耐多药肺结核患者例数占纳入治疗的耐多药肺结核患者总例数的百分比[8]。

4.药物不良反应定义及类型：WHO将不良反应定义为“正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的、与用药目的无关的反应”[9]。根据《耐多药肺结核防治管理工作方案》[7]以及临床诊疗专家小组的建议，将耐多药患者治疗过程中常见的不良反应分为以下几类：肝功能异常、胃肠道反应，听神经、视神经、末梢神经和中枢神经等神经系统异常，以及过敏反应、肾功能异常、血液系统异常、骨关节功能异常、电解质紊乱和“其他”(胸闷、心悸等)，将仅表现为尿酸升高未出现骨关节疼痛单划一类为单纯尿酸升高。

5.不良反应监测与处置：门诊医生在MDR-TB患者每次随诊时询问不良反应发生情况，根据患者主诉、随诊检查结果(正常值范围外即为异常)及服用抗结核药物与不良反应出现的先后关系等判断不良反应发生情况。按照不良反应处理原则[7]对较轻者予以对症处理，对严重不良反应者随时报告市级诊疗专家小组并由其指导处理，避免过度处理和处理不及时。处置过程做好记录。所有治疗的MDR-TB患者定期提交全市MDR诊疗专家小组进行会诊讨论。不良反应对抗结核药物治疗的影响分为无影响、更改方案、暂停治疗、停止治疗。更改方案是指停用或替换掉可能引起不良反应的药物，暂停治疗是指停用所有抗结核药物2周及以上后继续治疗，停止治疗是指发生不良反应后最终停用所有抗结核药物，结束本次治疗。

6.数据收集：采用专家讨论通过的“不良反应发生情况调查表”，查阅MDR-TB患者病历，收集患者的姓名、性别、年龄等基本信息、患者不良反应发生的类型、临床表现、不良反应的起止时间、对治疗的影响及转归等信息。

7.质量控制：在调查前统一培训调查员，统一调查标准；在调查时每区(县)主管MDR-TB患者的临床医生配合调查员收集资料。当病程记录中出现如肝肾功能异常、血液系统异常等可以通过检查手段检测出来的不良反应时，调查人员会与化验单核对，以保证收集资料的质量。

三、统计学分析

所有调查数据采用Epidata 3.1平行双录入，SPSS 18.0进行统计学分析。计数资料采用率进行描述，偏态资料采取中位数和四分位数间距进行描述，率的比较采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、不良反应发生率和类型

1. 不良反应发生情况：116例完成MDR-TB治疗的患者中有72例至少发生1次不良反应，44例未发生不良反应，不良反应发生率为62.1%。72例中43例(59.7%)发生1种不良反应，其中肝功能异常14例，单纯尿酸升高9例，骨关节功能异常6例，过敏反应、肾功能异常各3例，视神经异常、胃肠道反应和其他各2例，末梢神经炎和血液系统异常各1例。18例(25.0%)发生2种不良反应，其中肝功能异常和骨关节功能异常4例，肝功能异常和单纯尿酸升高、听神经异常和胃肠道反应各2例，肝功能异常和肾功能异常、肝功能异常和中枢神经异常、肝功能异常和骨关节异常、肝功能异常和末梢神经炎各1例，末梢神经炎和单纯尿酸升高1例，末梢神经炎和血液系统异常1例，血液系统异常和单纯尿酸升高1例，骨关节异常和视神经异常1例，听神经异常和其他、过敏反应和其他各1例。9例(12.5%)发生3种不良反应，其中6例除肝功能异常外还发生有听神经异常和单纯尿酸升高1例、中枢神经异常和尿酸升高1例、听神经异常和过敏反应1例、听神经异常和胃肠道反应1例、听神经异常和骨关节功能异常1例、过敏反应和胃肠道反应1例；3例除胃肠道反应外还发生有骨关节功能异常和听神经异常1例、末梢神经炎和过敏反应1例、血液系统异常和其他1例。发生4种不良反应者2例(2.8%)，其中1例有视神经异常、末梢神经炎、骨关节功能异常、胃肠道反应；1例有视神经异常、肝功能异常、骨关节功能异常、胃肠道反应。

2. 不良反应发生的性别和年龄差异：90例男性患者中发生不良反应60例，不良反应发生率为66.7%；26例女性患者中发生不良反应12例，不良反应发生率为46.2%，两者比较差异无统计学意义(χ2=3.605，P=0.058)。发生不良反应患者的年龄最小16岁，最大75岁。45岁以下青年组、45～岁中年组、≥60岁老年组的药物不良反应发生率分别为53.0%(35/66)、70.7%(29/41)和8/9，三组间比较差异有统计学意义(χ2=6.347,P<0.05)。

3. 不良反应发生类型：不考虑不良反应类型发生时间的前后，116例患者中不良反应发生率居前3位的种类是肝功能异常(26.7%，31例)、单纯尿酸升高(13.8%，16例)、骨关节功能异常(12.9%，15例)。中枢神经系统(1.7%，2例)、血液系统(2.6%，3例)不良反应发生率较低，各类不良反应发生率及出现时间见表1。

表1 本组116例MDR-TB患者各类不良反应发生率及出现时间

注a:“其他”指患者有胸部憋气、胸痛等症状与特征

首次不良反应依然以肝功能异常、单纯尿酸升高、骨关节功能异常及胃肠道反应为主，占69.4%(50/72)，首次出现的其他不良反应有过敏反应、末梢神经炎、肾功能异常、视神经异常、听神经异常、血液系统异常及其他等。听神经异常、中枢神经异常出现最早，发生在服药当天，胃肠道反应、末梢神经炎和过敏反应最早可出现在服药后1 d，肝功能异常最早出现在服药后2 d。首次不良反应发生的中位时间为服药后73 d，首次不良反应最晚可出现在服药后559 d。

二、发生不良反应对抗结核药物治疗及转归的影响

1. 发生不良反应对患者治疗转归的影响：116例患者总的治疗成功率为61.2%(71/116)。72例发生不良反应的患者中65.3%(47/72)治疗成功，更改方案、暂停方案和未影响抗结核病治疗的患者的治疗成功率分别为66.7%(14/21)、70.0%(14/20)和76.0%(19/25)，停止治疗的患者治疗均未成功；34.7%(25/72)由于死亡、失败、丢失、不良反应停药等治疗未成功。44例未发生不良反应的患者中54.5%(24/44)治疗成功。发生不良反应患者与未发生不良反应患者的治疗成功率差异无统计学意义(χ2=1.325，P=0.25)。

2. 发生不良反应对患者抗结核药物治疗的影响：从发生不良反应对患者治疗的最终影响看，发生不良反应的72例患者中最终有25例(34.7%)对抗结核药物治疗无影响，21例(29.2%)停换药等更改方案后继续治疗，20例(27.8%)暂停治疗，6例(8.3%)由于不良反应停止治疗。91.7%(66/72)的患者不良反应发生后通过正确处置可以继续进行治疗。从每次发生不良反应对治疗的影响看，72例患者发生的140例次不良反应中，50.7%(71/140)对继续治疗无影响，25.0%(35/140)需要更改治疗方案，20.0%(28/140)需要暂停治疗，仅4.3%(6/140)停止治疗(表2)。

讨 论

一、不良反应发生情况分析

本研究使用个体化方案治疗MDR-TB至少发生1次不良反应患者占62.1%，与孔雯等[10]使用标准化耐多药肺结核治疗方案的不良反应发生率61.7%接近，高于徐彩红等[11]报道的48.1%和Joseph等[12]报道的58.0%。另外，徐彩红等[11]报道的不良反应种类主要为胃肠道反应，占26.4%；弭凤玲等[13]报道也显示胃肠道反应是主要不良反应，而本研究胃肠道反应仅占9.5%，也远低于刘金玲等[14]报道的胃肠道反应发生率(83.0%)。可能是由于本组患者了解药物对胃肠道有刺激的相关知识，故对于轻微的胃肠道反应未向医生反馈；也可能是医生在问诊时由于患者表述症状轻微而未记录，具体为什么本组患者胃肠道反应发生率低的原因有待进一步研究。

表2 本组116例MDR-TB患者140例次不同种类不良反应的发生对治疗的影响

注 括号内数值为“构成比(%)”；a:不良反应发生后可采用多种措施，如先采取暂停治疗再进行更改方案，或采取了更改方案后最终停止治疗等，本研究中肝功能异常5例次、胃肠道反应1例次既有更改方案又有暂停治疗，表中均将其计入暂停治疗；听神经异常中有2例次先更改方案后停止治疗，将其计入停止治疗；b:4例胸部憋气，1例为注射部位疼痛难忍最终停止治疗

本研究不良反应发生率位于前三位的主要是肝功能异常、单纯尿酸升高和骨关节功能异常，其出现时间的中位数分别为123 d、118 d和105 d，不良反应出现时间较晚，提示医生应该在治疗全过程中对不良反应进行定期连续性监测。本组患者首次不良反应出现的中位时间为73 d，与文献[15]报道的普通肺结核患者不良反应出现时间在2个月左右出现小高峰一致。对于中枢神经异常、胃肠道反应、听神经异常、过敏反应、末梢神经炎和肝功能异常可最早出现在服药后2 d，提示医生应在患者用药前做好充分的健康教育，着重要告知患者可能发生的不良反应及其临床表现，以便患者出现症状时随时就诊，使得不良反应能够得到及时处置。

孙碧慧和赵安贵[16]报道男性和女性的不良反应发生率不同，可能与男女体内药动学差异及雌性激素的干扰等相关，而本研究结果为差异无统计学意义。该文献报道不良反应发生率随着年龄的增长而增长，本研究再次验证了这个结果。可能有两方面原因，一方面由于年龄的增长致肝肾功能有所衰退，影响了药物代谢，造成药物在身体内的蓄积，引发不良反应发生[17]；另一方面也可能是年龄越大，高血压、糖尿病等基础性疾病发病率增高，多药联合使用加重了肝肾负担，容易引发不良反应[18]。这都提示我们应该对年龄偏大者、特别有基础疾病的MDR-TB患者进行药物不良反应知识方面的健康教育，同时加强药物不良反应监测。

二、不良反应对治疗及转归的影响

本研究由于不良反应停药的患者占8.3%(6/72)，低于Bhushan等[19]报告的12.1%，更低于孔雯等[10]报道的24.0%，与徐彩红等[11]报道的9.3%接近。本研究显示，发生不良反应的患者中91.7%可以继续治疗，发生不良反应与未发生不良反应的患者在治疗转归方面的差异无统计学意义，而孔雯等[10]报道不良反应发生后总的治疗依从性为76.0%(停药率24.0%)，致使发生不良反应的治疗成功率低于未发生不良反应的治疗成功率。造成研究结果的差异可能是由于这两项研究中不良反应发生后患者继续服药情况不同造成的。此外，本研究中发生不良反应后停止治疗的患者均未治疗成功，而经过更改方案、暂停治疗或对症处置后能够继续进行抗结核药物治疗的患者治疗成功率在66.7%～76.0%之间。可见发生不良反应不可怕，保证患者在不良反应发生后得到及时正确的处置，并尽可能的继续规律服药，是获得良好转归的基础。这也提示我们应对MDR-TB患者治疗过程中进行严密的不良反应监测，及时发现并正确处理不良反应，减少由于未及时处置发展为严重不良反应，或患者恐惧服药后再次发生不良反应而最终导致停止治疗情况的发生。本研究中发生不良反应与未发生不良反应的治疗成功率差异无统计学意义，进一步说明了上述论点。

分析每次不良反应发生对治疗的影响，末梢神经炎、听神经和视神经异常采取停换药等更换方案的比例位列前3位，分别为66.7%、54.5%和50.0%；肝功能异常虽然发生人次数最多，但仅有2.3%(1例次)停止治疗，而发生听神经异常(18.2%)和末梢神经炎(16.7%)的患者更容易停止治疗。

因此，尽管62.1%的患者在治疗中发生不良反应，但通过及时发现并正确处置，大部分患者可以继续服药，不良反应对MDR-TB患者的治疗成功未形成明显影响。

三、局限性

本研究属于回顾性研究，资料来源于患者在专业诊疗机构诊治的病历，存在一定的信息偏倚；另一方面，本研究的患者均为门诊治疗，不能同住院患者一样可实时监测不良反应发生情况；另外，不良反应的复杂性提示我们还需进行更深入持久的研究。

志谢 参与本研究现场调查的北京结核病控制研究所防控科许琰、赵瑶进行了严谨认真的工作；本次调查得到了北京市16个区(县)17家结核病防治研究所和北京结核病控制研究所门诊部工作人员的大力支持

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(本文编辑：范永德)

Adverse drug reactions analysis on multidrug resistant tuberculosis patients with the individualized treatment regimen

ZHANGHong-wei*,GAOZhi-dong,HEXiao-xin,CHENXi,TAOLi-ying,SUNShan-hua,LIBo,CHENDa-fang.

*DepartmentofEpidemiologyandBiostatistics,SchoolofPublicHealth,PekingUniversity,Beijing100191,China

CHENDa-fang，Email:dafangchen@bjmu.edu.cn

Objective To analyze the situation of adverse drug reactions (ADRs) of the multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) patients with individualized chemotherapy, and to evaluate the impact on treatment and outcome. Methods Retrospectively investigated 116 MDR-TB patients who used individualized treatment of MDR regimen over 2 years in Beijing TB control agencies from March 2008 to October 2013 by unified ADRs questionnaire. The patients’ basic information, situation of ADRs, impact on the treatment of ADRs, treatment outcomes and other information were collected. Statistical analysis was performed using SPSS 18.0. Rates were compared using chi-square test andP<0.05 was considered statistically significant. Results The incidence of ADRs with individualized MDR treatment was 62.1% (72/116). Incidences of ADRs in the age groups of below 45, 45-, and above 60 were 53.0% (35/66), 70.7% (29/41) and 8/9. The difference of incidences of the three age groups was statistically significant (χ2=6.347,P<0.05). The top three types of ADRs were liver dysfunction (26.7%, 31 cases), simple uric acid (13.8%,16 cases) and bone and joint dysfunction (12.9%, 15 cases). 29.2% (21/72) cases changed regimen, 27.8% (20/72) cases discontinued treatment for more than two weeks, and 8.3% (6/72) cases stopped treatment. 65.3% (47/72) cases treated successfully in the group of ADRs, and the difference of treatment success rates between the groups of ADRs and non ADRs (54.5%, 24/44) was not statistically significant (χ2=1.325,P=0.25). Conclusion Although the incidence of adverse reactions of MDR individualized treatment regimen is higher, most of them could continue treatment by timely detection and proper disposal, and the treatment outcome is not affected.

Tuberculosis, pulmonary/drug therapy; Drug resistance, multiple, bacterial; Drug related adverse reactions

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.012

首都卫生发展科研专项资助项目(2011-1012-01)

100191 北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系(张红伟、陈大方)；北京结核病控制研究所(高志东、贺晓新、陈曦、陶荔莹、孙闪华、李波)

陈大方，Email：dafangchen@bjmu.edu.cn

2015-09-27)