芪甲利肺胶囊治疗复治肺结核患者的疗效观察

王隽 郭茹 王敬 王庆枫



·论著·

芪甲利肺胶囊治疗复治肺结核患者的疗效观察

王隽 郭茹 王敬 王庆枫

目的 评价芪甲利肺胶囊治疗复治肺结核的临床疗效。方法 将2012年1月至2014年10月在首都医科大学附属北京胸科医院住院的复治肺结核患者109例，随机分为研究组(化疗加芪甲利肺胶囊组,53例)和对照组(单纯化疗组,56例)。观察治疗前及治疗后2个月、5个月和8个月的临床疗效、症状改善及免疫功能变化。结果 研究组治疗2个月和5个月后痰涂片的转阴率分别为50.0%(28/56)，53.6%(30/56)， 明显高于对照组的30.2%(16/53)，34.0%(18/53),差异有统计学意义(χ2=4.40，P=0.036；χ2=4.21，P=0.040)；治疗8个月后痰涂片的转阴率研究组为76.8%(43/56)，与对照组的71.7%(38/53)比较，差异无统计学意义(χ2=0.37，P=0.545)；治疗3个月和8个月后研究组病灶显著吸收率分别为44.6%(25/56)、62.5%(35/56)，明显高于对照组的26.4%(14/53)、43.4%(23、53)，差异均有统计学意义(χ2=3.94，P=0.047；χ2=3.99，P=0.046)；治疗8个月后研究组空洞闭合率58.5%(24/41)，与对照组的34.2%(13/38)比较，差异有统计学意义(χ2=4.69，P=0.031)；研究组CD4+T淋巴细胞、CD4+/CD8+比值治疗后分别达(820.9±255.2)个/mm3、2.02±0.1，与对照组[分别为(707.8±254.6)个/mm3、1.69±0.4]比较，差异有统计学意义(χ2=0.72，P=0.036；χ2=2.76，P=0.041)。结论 芪甲利肺胶囊具有加速痰菌转阴及促进病灶吸收的作用，芪甲利肺胶囊可能有调节免疫功能，从而起到辅助抗结核作用。

结核，肺； 再治疗； 医学，中国传统； 疗效比较研究

标准的初治肺结核化疗方案加上严格的化学治疗管理(DOTS策略)可使约90%的初治肺结核患者获得痊愈，但复治肺结核的情况复杂，治疗效果往往不尽如人意，这类患者已经成为我国耐药结核病、尤其是多耐药结核病(PDR-TB)、耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)等多重耐药性结核病产出的主要群体。因此，重视复治肺结核治疗，将有助于控制耐药结核病的流行。芪甲利肺胶囊原方是老中医马理奇秉承祖父辈治疗肺痨的验方,临床应用了60余年，疗效颇佳，后经大量实验改进而成。本试验旨在比较在标准抗结核化疗基础上联合芪甲利肺胶囊在复治肺结核治疗中的有效性。

对象和方法

一、研究对象

全部研究对象系2012年1月至2014年10月在首都医科大学附属北京胸科医院住院的诊断为复治肺结核的患者，并符合以下入选及排除标准者。

1.入选标准：(1)参加筛选的患者均为痰抗酸染色阳性；(2)X线检查证实有活动性病变的符合复治肺结核诊断标准的患者，包括初治复发、初治失败、不规则用药>1个月，但不包括再次或多次复发者；(3)年龄在18～65岁；(4)无糖尿病、肝肾、神经系统及血液系统疾病；(5)HIV阴性。

2.排除标准：(1)并发严重疾病和怀疑有粟粒性结核病或结核性脑膜炎者；(2)痰培养为非结核分枝杆菌患者；(3)孕妇及哺乳期女性；(4)罗氏培养药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果提示异烟肼和(或)利福平耐药者。

最终共109例入选并完成临床试验，其中男62例，女47例；年龄34～58岁。

二、分组及治疗方案

1.分组：本研究入选患者均按随机数字表法分为2组：单纯化疗组(对照组)、化疗加芪甲利肺胶囊组(研究组)。对照组53例，男35例，女18例，平均年龄(45.9±55.5)岁；研究组56例，男32例，女24例，平均年龄(46.8±57.8)岁。两组在年龄、性别及结核病治疗史等基本特征差异均无统计学意义，有可比性(表1)。

2.治疗方案：对照组采用2S-H-R-Z-E/6H-R-E或2S-H-R-Z-E/H-R-E-Z/5H-R-E化疗方案；其中 H 0.3 g/d，P 1.5 g/d，E 0.75 g/d，S 0.75 g/d，R在患者体质量<49 kg时0.45 g/d、≥50 kg时0.6 g/d。共治疗8个月。

研究组在以上化疗方案的基础上加用芪甲利肺胶囊，每日3次，每次3粒。疗程8个月。

三、观察指标

1. 细菌学检查：分别在治疗后2个月、5个月、8个月予痰抗酸杆菌复查，每个时间点进行痰涂片3次和痰罗氏培养1次。

2. 影像学检查：全部患者均在入院时行胸部X线摄影，并且在接受治疗后3个月、8个月进行复查。

3. 免疫学检测：治疗前、治疗后分别进行CD4+、CD8+、CD4+/CD8+免疫功能检查。

4. 安全性评估：每个月进行体格检查、症状评估，治疗开始前及治疗开始后每个月进行肝功能、肾功能、血常规、心电图检查，观察并记录不良反应的发生情况。

表1 研究组和对照组患者基本情况比较

注 “+”表明痰菌负荷量，“+”越多表明菌量越大

四、疗效分析

痰菌以连续2个月阴性且不再复阳为阴性。胸片所示病变范围以所有病灶相加后占有的肺野数计算。病灶显著吸收：吸收≥原病灶1/2；病灶吸收：吸收<原病灶1/2；病灶不变：无明显改变；恶化：病灶扩大或播散。空洞闭合缩小：缩小≥原空洞直径1/2；不变：空洞缩小或增大<原空洞直径1/2；增大：空洞增大>原空洞直径1/2。

五、统计学处理

结 果

一、痰菌转阴情况

研究组患者在2、5、8个月痰涂片转阴率(50.0%、53.6%、76.8%)和痰培养转阴率(51.8%、53.6%、71.4%)均高于对照组(30.2%、34.0%、71.7%；28.3%、30.2%、56.6%)。其中在治疗2、5个月时两组痰涂片的转阴率比较差异有统计学意义(χ2=4.40，P=0.036；χ2=4.21，P=0.040), 同时痰培养的转阴率比较差异有统计学意义(χ2=6.18，P=0.013；χ2=6.05，P=0.014)；治疗8个月痰涂片和痰培养的转阴率比较差异无统计学意义(χ2=0.37，P=0.545；χ2=2.58，P=0.108)(表2)。

二、两组患者病灶吸收情况

复治患者在治疗3、8个月时研究组病灶吸收的显著吸收率(44.6%、62.5%)均高于对照组(26.4%、43.4%)，差异有统计学意义(χ2=3.94，P=0.047；χ2=3.99，P=0.046)；治疗3个月研究组治疗总有效率明显优于对照组(χ2=4.02，P=0.032)；治疗8个月研究组治疗总有效率(80.4%)高于对照组(66.0%)，但两组比较差异无统计学意义(χ2=2.86，P=0.081)(表3，4)。

三、空洞闭合情况

肺部X线摄影显示有空洞病变的患者，对照组38例，研究组41例。治疗8个月，研究组空洞闭合率为58.5%，高于对照组的34.2%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.69，P=0.031)(表5)。

表2 研究组与对照组痰菌转阴情况比较

表3 治疗3个月时研究组与对照组肺部病灶吸收情况比较

表4 治疗8个月时研究组与对照组病灶吸收情况比较

表5 治疗8个月时研究组与对照组空洞闭合情况比较

四、症状改善情况

不同治疗阶段发热、失眠、盗汗、咳嗽、乏力、午后潮热、食欲减退等分别于治疗15、20、30 d 消失比率研究组为36.7%、65.5%、73.2%，高于对照组的11.1%、21.0%、 21.0%, 两组比较差异有统计学意义(χ2=9.71，P=0.002；χ2=22.05，P=0.001；χ2=29.83，P=0.001)。

五、免疫学指标

治疗前两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+对比差异无统计学意义；治疗后两组CD4+T淋巴细胞均有升高，两组比较差异有统计学意义(χ2=0.72，P=0.036)；CD8+T淋巴细胞在治疗后均有下降，CD8+T淋巴细胞的变化在两组间差异无统计学意义；治疗后CD4+/CD8+比值较治疗前有升高，两组间差异有统计学意义(χ2=2.76，P=0.041)，见表6。

六、不良反应发生情况

治疗过程中研究组患者服芪甲利肺胶囊后2例(3.6%)出现胃肠道反应，主要表现是恶心，对症治疗后症状缓解。对照组抗结核药物治疗过程中，8例尿酸升高、3例肝功能异常；研究组出现10例尿酸增高，2例肝功能异常，1例关节酸痛(疼痛程度轻微，给予降尿酸及保肝药物治疗后好转，未中断治疗)。加用芪甲利肺胶囊治疗并未增加药物不良反应的发生。

讨 论

我国是肺结核高发地区之一，复治结核病不仅给患者造成身心伤害、给家庭带来经济损失，而且再次成为结核病传染源，给结核病的控制带来一定的困难。控制复治结核病、最终消灭结核病是结核病控制的目标。目前，虽然有不少关于中药针对抗结核药物治疗的研究与报道[1]，但还不能与化学药物相提并论，中药治疗结核病仍应该是在化学药物治疗的基础上进行的[2]。

肺结核的发病原因包括内因与外因[3]，前者指正气虚弱，阴精损耗，气血不足，通常是由于后天嗜欲无度或先天禀赋不足导致，它是发病的关键；而后者指痨病传染，肺脏受到侵袭，肺失滋润、肺阴耗伤、肺体受损、肺叶被腐蚀，因而出现肺痨咳嗽。其临床症状主要表现为身体消瘦、潮热、盗汗、咯血和咳嗽等。芪甲利肺胶囊的功能是益气养阴，退热抗痨。其主要成分有黄芪、鳖甲、地骨皮、蛤蚧、冬虫夏草、白芨、珍珠、连翘、夏枯草、乌梢蛇、百部、川贝母、黄芩、鱼腥草等14味。其中君药黄芪托毒生肌，抗痨杀虫。黄芪、百部可补虚培元；珍珠、乌梢蛇作佐剂。臣药中，蛤蚧补肺气，川贝母润肺，都有止咳作用。白芨收敛止血，黄芩清热止血，冬虫夏草补肺肾之气，益肺肾之阴；地骨皮清虚热，鳖甲滋阴，都有除阴虚的作用。阴虚者多五心烦热，珍珠可安神。连翘清热解毒，夏枯草、乌梢蛇行肝气，通经络,“散瘰疬周身结核”。鱼腥草为引经药，引诸药归肺经，且清热解毒，用于肺热咳嗽[3-4]。

本研究结果显示，芪甲利肺胶囊在辅助治疗复治肺结核中有以下作用：(1)肺结核疗效评估的主要指标为痰菌转阴率及病灶吸收率。本研究结果显示，治疗2和5个月后, 研究组痰菌转阴率较对照组差异有统计学意义；治疗3、8个月后研究组病灶显著吸收率、治疗8个月后研究组空洞闭合率及症状改善率方面均明显优于对照组；提示芪甲利肺胶囊具有加速痰菌转阴及促进病灶吸收的作用。芪甲利肺胶囊中的成分冬虫夏草、鳖甲、川贝母等多味名贵中药具有祛痰止咳、散瘀生新、抗痨杀虫的功效[1], 刘菊秀等[5]也曾报道连翘、黄芪有较好的体外抗结核分枝杆菌活性。(2)肺结核是一种与免疫反应密切相关的感染性疾病，感染过程以免疫反应占主导地位，多种细胞因子参与了结核病的免疫应答及免疫发病过程，可以说结核病是一种免疫系统紊乱性疾病。一般认为结核病是T淋巴细胞介导的细胞免疫[6]，T淋巴细胞亚群的特征性表现是CD3+、CD4+淋巴细胞下降，CD8+淋巴细胞升高，CD4+/CD8+的比值下降。肺结核患者细胞免疫水平低下，巨噬细胞的吞噬功能降低，将不利于组织修复。本研究显示，观察组CD4+T淋巴细胞较治疗前明显升高，CD4+/CD8+比值较前有升高，与对照组比较差异有统计学意义，表示芪甲利肺胶囊可能有调节免疫功能，从而起到辅助抗结核作用。这可能与黄芩归脾、肺经,可补气固表、益气生血，能增强巨噬细胞的吞噬功能，促进淋巴细胞转化，具有免疫促进和增强巨噬细胞吞噬功能的作用有关[7]，与蔡青山等[8]报道的黄芪在辅助治疗MDR-TB中免疫功能的变化结果相一致。(3)本研究中芪甲利肺胶囊显示了良好的安全性，这与既往研究结果一致[9]。

表6 治疗8个月时研究组与对照组免疫学指标比较

本研究结果显示, 应用芪甲利肺胶囊治疗复治肺结核可获确切的疗效、较好的安全性，值得广泛推广应用。

本研究的不足是筛选入组患者为首次复治肺结核，没有耐药结核病患者，今后对耐药肺结核患者也应该进行这方面的研究。

[1] 刘晓，吴雪琼.中药治疗耐多药肺结核的研究进展.中国防痨杂志, 2016,38(1):53-56.

[2] 方勇，肖和平，周勤琦，等.芪甲利肺胶囊辅助治疗初治肺结核的回顾性分析研究. 中国防痨杂志，2014,36(3):184-188.

[3] 周仲瑛. 中医内科学.2版.北京：中国中医药出版社，2013.

[4] 马晓平，马晓红，马晓光，等. 芪甲利肺胶囊治疗肺结核310例临床观察报告. 中华中医药杂志，2006,21(5)：275-276.

[5] 刘菊秀，李美月，陈辉.7种中药抗耐多药结核分枝杆菌的实验研究.中国社区医师(医学专业),2011,13(26)：6.

[6] 于春宝，左云，王俊玲，等.肺结核病人细胞免疫功能的研究.临床肺科杂志，2008,13(2)：138-139，141.

[7] 姚岚，范琳.肺泰胶囊辅助治疗肺结核的研究进展. 中国防痨杂志，2016,38(1)：14-16.

[8] 蔡青山，马海燕，丁卫民. 黄芪注射液对耐多药肺结核病人T淋巴细胞亚群的影响及疗效观察.中国基层医药,2000,7(3):209-210.

[9] 席秀娥，李明瑛，王霞，等.芪甲利肺胶囊辅助治疗复治肺结核的疗效及安全性观察. 中国防痨杂志，2014,36(11)：948-952.

(本文编辑：薛爱华)

Observation on the clinical efficacy of the QIJIALIFEIJIAONANG for the retreatment pulmonary tuberculosis

WANGJun，GUORu，WANGJing,WANGQing-feng.

DepartmentofTuberculosis,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity，BeijingTuberculosisandThoracicTumorResearchInstitute，Beijing101149,China

WANGQing-feng，Email：wangjunzt@126.com

Objective To evaluate the clinical efficacy of QIJIALIFEIJIAONANG (a kind of traditional Chinese medicine, QJLFJN) in patients with the retreatment pulmonary tuberculosis (PTB). Methods One hundred and nine cases with the retreatment PTB hospitalized in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University from January 2012 to October 2014 were randomly divided into two groups. Fifty-six cases who received the standard treatment regiment of 2S-H-R-Z-E/6H-R-E or 2S-H-R-Z-E/H-R-E-Z/5H-R-E plus QJLFJN as adjuvant therapy were enrolled as the research group, and 53 cases who received only standard treatment regiment were enrolled as the control. The clinical efficacy, symptoms and immune function were observed before and after treatment in the 2nd, 5th and 8th month. Results In the 2nd and 5th month after treatment, the rate of sputum smear negative conversion for the research group (50.0%, 28/56; 53.6%, 30/56) were significantly higher than those in the control (30.2% (16/53)，34.0% (18/53)), the difference was significant statistically, respectively (χ2=4.40，P=0.036；χ2=4.21，P=0.040). However, in the 8th month after treatment, the rate of sputum smear conversion between the group of the research group (76.8%, 43/56) and the control (71.7%, 38/53) were no significant statistically differences (χ2=0.37,P=0.545). The rate of focus improvement in research group (44.6%, 25/56; 62.5%, 35/56) was significantly higher than those in the control (26.4%, 14/53; 43.4%, 23/53) in the 3rd and 8th month, respectively (χ2=3.94，P=0.047;χ2=3.99，P=0.046). Meanwhile, the rate of cavity closure in the research group (58.5%, 24/41) was significantly higher than that in the control (34.2%, 13/38) in the 8th month. (χ2=4.69，P=0.031). The CD4+T lymphocyte count and the CD4+/CD8+ratio in the research group ((820.9±255.2) cells/mm3, 2.02±0.1) were significantly higher than those in the control ((707.8±254.6) cells/mm3, 1.69±0.4) after treatment, respectively (χ2=0.72，P=0.036；χ2=2.76，P=0.041). Conclusion QJLFJN can accelerate the sputum smear conversion and promote the absorption of the lesions. QJLFJN may regulate immune function, so as to play an auxiliary role of treatment in patients with the first retreatment PTB.

Tuberculosis, pulmonary； Retreatment； Medicine, Chinese traditional； Comparative effectiveness research

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.02.013

101149 首都医科大学附属北京胸科医院结核科 北京市结核病胸部肿瘤研究所

王庆枫，Email：wangjunzt@126.com

2016-01-12)