阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者认知功能障碍的相关研究进展

杨生岳　黄宁侠　冯恩志



阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者认知功能障碍的相关研究进展

杨生岳黄宁侠冯恩志

810007 西宁，解放军第四医院兰州军区呼吸内科中心

【关键词】睡眠；低通气综合征，呼吸睡眠暂停，阻塞性；研究进展

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)的特点是夜间睡眠期间长期反复发生上气道塌陷而导致的呼吸暂停和/或低通气，引起慢性间歇性低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)和睡眠呼吸结构紊乱[1]。OSAHS可导致心血管、神经、内分泌、代谢等全身各个系统及器官损害。OSAHS 引起的认知功能障碍一般认为是轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment, MCI)，严重者可发展、演变为阿尔茨海默病(痴呆症)。MCI是OSAHS神经系统的主要并发症，其主要表现为注意力不集中，记忆力减退，判断力及警觉性下降，创造及思维推理能力减退，时空-空间定向、语言、执行及机体协调能力受到影响[2-5]，直接影响到患者的生存质量及预后，严重者可发生工作及交通事故，危及患者的生命安全，所以必须引起人们的足够认识和高度关注。就近年来OSAHS患者MCI的相关研究进展作一综述。

一、OSAHS患者MCI的发生率

OSAHS的发生率男性为3%～7%，女性为2%～5%，肥胖和老年人更高。OSAHS导致多器官功能障碍的发生率为2～25%，且呈上升趋势。起初有些研究认为，OSAHS患者普遍存在部分MCI，而不是全部。由于评价认知功能方法和OSAHS患者的病情严重程度不同，所以调查结果差异较大。一项1 700例流行病学调查显示，OSAHS与认知功能之间无明显相关性，即使睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)>20的患者，认知功能与OSAHS的严重程度也仅呈轻微相关。但近年更多研究证实，OSAHS患者MCI是肯定的，且在重度OSAHS患者表现更为突出[6]。Yaffed等[7]报道，女性OSAHS患者MCI的发生率为35.2%。我国采用蒙特利尔认知功能评定量表(Montreeal Cognitive Assessment, MoCA)评估，约75%的OSAHS患者有不同程度的MCI[8]；用神经生理量表检测，OSAHS患者MCI的发生率为17.4～100%[9-10]。可见OSAHS患者MIC的发生率是比较高的。

二、 OSAHS患者MCI的评估方法

目前临床上采用各种量表评估OSAHS患者的认知功能，但尚无统一的量化标准和检测方法能够全面地反映OSAHS患者的认知功能程度。韦氏成人智力量表(wechsler adult intelligence scale, WAIS)是检测智力和动手能力的评估量表，但其单独使用评估OSAHS患者神经功能损害的敏感性不高，而且该量表复杂，不适宜大样本使用。简易智力量表(mini mental state examination, MMSE)简单易行，适合大样本筛查，但其过于简单，容易造成漏诊，不过它对中重度认知功能障碍的评估价值较高。韦氏记忆量表(Wechsler memory scale, WMS)是一种特异性评估计划制定和执行能力的量表，可量化评估患者的记忆能力。近年发展的客观评估方法如蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)，它能方便、独立地评估认知功能，包括各种重要的神经认知功能领域，如注意力集中、执行功能、记忆、语言、思维、计算和定向力等，能迅速识别患者的MCI，且具有较高的敏感性和特异性[11-12]。神经电生理检测的事件相关电位(event related potential, ERP)是反映认知功能的诱发电位，被认为是认知功能的起始电位，其中P300是出现在刺激后300 ms的平均诱发电位，已被公认为评估认知功能的重要指标，可反映严重睡眠呼吸紊乱患者的认知功能。刘建伟等[13]报道，P300是评估OSAHS患者认知功能的电生理指标之一，也能早期发现OSAHS患者的MCI，结合MoCA评分可为临床早期干预提供依据。但值得注意的是，P300本身无定性作用，许多疾病可表现P300异常，因此在用P300评估OSAHS认知功能时，必须结合临床综合分析，才能得出客观、真实的结果。近年采用核磁共振成像、核磁共振波谱成像、正电子发射断层扫描等技术对OSAHS患者作了研究，发现与认知功能有关的额叶、颞叶及顶枕部、海马、丘脑、基底神经节、小脑等区域的灰质减少，楔前叶、颞叶及顶枕部、额叶等区域的皮质代谢下降[14-15]。目前这项技术也用于认知功能的评估，但对OSAHS患者认知功能评估的敏感性、特异性如何，还有待进一步深入研究证实。

三、OSAHS患者MCI的发生机制

1. 低氧血症： OSAHS患者夜间睡眠期间浅睡眠(非快动眼睡眠Ⅰ、Ⅱ期)延长，微觉醒指数增加，深睡眠(非快动眼睡眠Ⅲ期)缩短，睡眠片段化[16]，主要表现反复出现呼吸暂停和/或低通气，低氧血症。夜间低氧血症是引起OSAHS患者MCI的主要原因。低氧血症可导致全身各个重要器官的功能损害，中枢神经系统对低氧最为敏感，更易受到低氧血症的影响。认知功能损害的程度与低氧程度及低氧持续时间有密切关系，即低氧程度越严重、低氧的频率越高，则MCI越严重。认知功能主要与大脑海马、小脑等结构区域相关，该区域对缺氧特别敏感，最易受到缺氧的损害而引起脑功能低下，最终导致患者的认知功能障碍[17-18]。

2. 脑血流动力学及生化代谢异常: 低氧血症可刺激血管收缩和红细胞增加，使血液黏滞度升高，血液流动性减慢，血流量减少，加重脑组织缺氧。OSAHS患者在呼吸暂停时动脉血氧分压(sect1ial pressure of artery blood O2, PaO2) 可<50%，动脉血二氧化碳分压(sect1ial pressure of artery blood CO2, PaCO2)升高。反复呼吸暂停引起的低氧、高碳酸血症及其继发的一氧化氮(Nitric oxide, NO)代谢障碍及氧自由基产生增多，使OSAHS患者的脑血管自动调节机制受到损害，脑血流量在非快动眼(non-rapid eye movement, N-REM) 睡眠期减少，而在快动眼(rapid eye movement, REM) 睡眠期增加。呼吸暂停终止后血压波动和低氧、高碳酸血症可使脑血管扩张，颅内压升高，脑灌注量减少而导致脑缺血、缺氧及脑损害[19]。应用吸入132Xe(氙)标记单光子发射计算机断层摄影技术研究，发现OSAHS患者灰质区脑血流明显减少，且与呼吸暂停时间和低氧血严重程度相关[20]。胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors, IGF -1)具有广泛的生物学效应，能促进神经元的存活、生长与分化，对中枢神经系统有保护作用，能减轻缺氧对脑神经元的损伤。脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是一种具有神经营养作用的蛋白质，主要分布在中枢神经系统，其中海马和皮质的含量最高。它的作用也是促进神经元的存活、生长与分化，在神经元的修复方面起重要作用，且与学习、记忆等认知功能密切相关[21]。研究发现，OSAHS患者血清IGF-1和BDNF水平均明显降低，且与睡眠结构紊乱、夜间间断性低氧及患者的学习、记忆能力下降密切相关[22-23]。由此可见，OSAHS患者的认知功能损害与夜间睡眠期间低氧血症引起的神经营养因子降低有重要关系。

3. 脑动脉硬化: OSAHS患者夜间睡眠期间慢性间隙性低氧(CIH)可引起机体氧化物生成增加和抗氧化物生成减少，氧化/抗氧化失衡，使机体处于氧化应激状态。氧化应激可引起许多血管活性物质，如内皮素、血管紧张素的释放，这些物质长期刺激可引起血管内皮损伤；CIH可诱发内皮型NO合酶表达下调，NO合成减少，NO抑制物增加，最终导致血管内皮损伤。氧化应激还可引起内皮一系列炎症反应，从而促进动脉硬化的形成[24-26]。晚期氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products, AOPP)是氧化应激引起蛋白质氧化损伤形成的最终产物，是一种炎症介质，可诱导或加重氧化应激。杨秀红等[27]报道，OSAHS患者MCI与病情严重程度有关，主要表现为短时记忆能力和计算能力等方面受损，AOPP与MCI密切相关。OSAHS患者血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平明显增高，且与夜间低氧血症程度正相关。VEGF蛋白合成上调可能与夜间间歇性低氧诱导的缺氧敏感基因表达增强有关。同时氧化应激还能促进促红细胞生成素、内皮素-1、炎症细胞因子及黏附分子的表达，增加OSAHS患者单核细胞与血管内皮细胞的亲和力，减少NO的生物利用度，导致血管内皮细胞损伤和内皮功能障碍，促使动脉粥样硬化[28-29]。

4. 神经递质的变化: 单胺类神经递质中的乙酰胆碱可刺激通气，而去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺可抑制通气。γ氨基丁酸能抑制通气，并减弱CO2通气反应。乙酰胆碱能诱导REM睡眠期，多巴胺则抑制REM睡眠期，二者的变化可影响睡眠结构。OSAHS患者血浆和尿液中儿茶酚胺类神经递质增加，且夜间增高更明显，经持续气道正压通气(continuous positive airway pressure, CPAP)治疗后则明显下降。OSAHS患者体内儿茶酚胺类神经递质增高，说明周围交感神经活性增强，而脑组织神经递质的变化与OSAHS的发病关系尚不清楚，有待进一步研究。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-assect1ic, NMDA)受体是一种广泛分布在突触后膜的谷氨酸受体，它的主要作用是介导钙离子内流，参与神经元树突、轴突结构的发育、神经元活性的调控和突触可塑性的形成过程，与学习、记忆密切相关。缺血缺氧性脑损伤患者的认知功能损伤可能与NMDA受体异常激活及其下游通道异常传导有关[30-31]。CIH(4周)小鼠的海马神经元内[Ca2+]i明显升高，下游pERK1/2表达明显降低，经NMDA阻滞剂干预后，这一过程呈逆转表现。表明NMDA受体异常激活引起细胞外Ca2+大量内流，细胞内[Ca2+]i不断积聚而升高，导致海马神经元内钙超载，下游信号传导被阻止，使学习、记忆的形成过程受到影响。此外，钙超载也可引起下游信号传导通路异常激活，钙依赖性蛋白的结构和功能发生改变，下游多种蛋白激酶失活，导致神经毒性和MCI[32]。

5. 脑细胞凋亡：细胞凋亡是维持神经系统正常发育的重要机制，凋亡异常增加则是某些损伤因素导致细胞死亡的主要形式之一。缺血缺氧时机体产生大量氧自由基而引起氧化性损伤，氧化性损伤能诱导细胞凋亡；在脑缺血再灌注损伤的迟发性神经元死亡过程中神经细胞可发生凋亡。神经元细胞内钙超载能传递细胞凋亡信号，激活caspase家族蛋白等凋亡相关蛋白，诱导神经细胞凋亡[32]。脑缺血缺氧引起的神经细胞凋亡主要发生在大脑皮质和海马区域，而大脑皮质和海马区域正好是处理信息、记忆及信号传递的重要部位。脑缺血缺氧引起的神经细胞凋亡可能与以下因素有关：①激活了凋亡相关基因；②大量兴奋性氨基酸及氧自由基不仅对神经元造成严重损伤，而且诱导了细胞凋亡；③钙超载激活了钙依赖性酶促反应促进细胞凋亡；④线粒体受损导致细胞能量代谢障碍而诱导细胞凋亡；⑤凋亡蛋白因子及有关细胞因子参与了细胞凋亡[29]。

四、OSAHS患者MCI的治疗

OSAHS患者MCI的治疗关键是解除上气道的狭窄及堵塞，消除呼吸暂停及低通气事件，改善睡眠质量，消退日间嗜睡，提高认知功能和生活质量。

1. 行为矫正: 行为干预可作为OSAHS患者的辅助治疗，主要包括消除或减少引起及加重OSAHS的各种危险因素，如实行侧卧位、加强运动、禁烟酒、不用镇静催眠剂和肌松药，减肥等。

2. 药物治疗: 目前尚无确切有效的药物，仅有中枢神经兴奋剂莫达非尼可作为OSAHS的辅助治疗药物，它对提高患者的记忆、注意力和警觉性有一定意义，但其长期效果和毒副作用还不明确，

3. 手术: 临床研究证实，手术扩大上气道能显著改善OSAHS患者的夜间睡眠呼吸紊乱和日间困倦、嗜睡症状，但对改善MCI的效果报道不一致[33-34]。这可能与样本量及随访时间有关，同时手术也存在复发问题，使患者治疗的依从性受到一定影响。

4. 无创通气: 无创机械通气(non-invasive ventilation, NIV)是目前治疗OSAHS有效而首选的方法，它能使OSAHS患者在夜间睡眠期有效地开放上气道，消除呼吸暂停和低通气事件，除避免呼吸暂停的直接影响外，还能减少患者并发心脑血管疾病的危险性和病死率。目前最常用的NIV有CPAP和双水平气道正压通气(Bi-Level Positive Airway Pressure, BiPAP)。已有研究证实，OSAHS患者经4～6个月CPAP治疗，认知功能异常可恢复，早期干预可防止或延缓MCI的发生，并改善睡眠、生活质量，防治OSAHS许多并发症如缓解高血压，使合并心肌梗死及脑卒中的发病率和病死率下降，减少交通事故等[34-35]。CPAP的压力应增至呼吸暂停、低通气、气流受限消除，如果患者的上气道阻塞解除后，仍有持续性中度低氧和/或高碳酸血症，应改为BiPAP通气。BiPAP能提供吸气压力支持，增加潮气量，改善低通气。采用BiPAP时，吸气相气道正压应增加至氧饱和度维持在90%以上，若吸气相和呼气相气道正压差在8～10 cmH2O，氧饱和度仍持续在90%以下，应给予吸氧[35-37]。也有报道，OSAHS患者经CPAP治疗后，AHI和日间嗜睡均减轻，但MCI改善不明显。因此CPAP治疗OSAHS患者MCI的疗效还有待进一步研究和改进。

综上所述，OSAHS患者合并MCI的发生率较高。MoCA、ERP和P300是评估认知功能的重要方法和指标。OSAHS患者夜间睡眠期间反复出现呼吸暂停和/或低通气而引起的低氧血症、脑血流动力学及生化代谢异常、脑动脉硬化、脑神经递质改变及神经细胞凋亡等共同参与了MCI的发生机制。在OSAHS患者MCI的治疗方面，CPAP和BiPAP是目前治疗OSAHS患者MCI首选而有效的方法。但长期治疗的效果如何，尚需多中心、大样本进一步研究。

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(本文编辑：张大春)

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DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.029

基金项目：青海省应用基础研究计划资助项目(2011-Z-710)

通讯作者：杨生岳，Email: ysyday@163.com

中图法分类号：R563

文献标识码：A

(收稿日期：2016-03-21)