结直肠癌相关信号通路研究进展

周钊牛洪欣



•综述•

结直肠癌相关信号通路研究进展

周钊1，2，3牛洪欣1，2，3

【摘要】结直肠癌不是一种疾病而是一系列高度异质的复杂疾病，每个患者都具有各自的遗传学和表观遗传学背景。有充分的证据提示，从正常细胞到肿瘤细胞的转化归根到底是细胞的信号调控机制发生紊乱造成的，肿瘤在形成的过程中不仅存在异常信号的转导，信号转导的异常对肿瘤的发生也似乎是必需的。目前发现与结直肠癌有关的细胞信号转导通路主要有Wnt-β-catenin信号通路、Hedgehog信号通路、Notch信号通路、TGFβ-Smads信号通路、Jak-STAT信号通路、Ras-Raf-MAPK信号通路、PI3K-Akt-mTOR信号通路。本文对结直肠癌相关信号通路的研究进展进行综述。

【关键词】结直肠肿瘤； 个体化治疗； 分子异质性； 信号通路

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）不是一种疾病而是一系列高度异质的复杂疾病，每一个CRC患者都具有各自的遗传学和表观遗传学背景。临床病理特征相似的患者，在疗效和预后上均存在明显差异。CRC的发生是一个复杂的多级过程，包括肠上皮细胞增殖、分化、凋亡和幸存机制的进一步紊乱［1］。细胞信号转导网络的异常贯穿肿瘤发展的各个阶段。大量研究证实，结直肠癌的发生、发展与细胞的凋亡和增殖失控有关。有充分的证据提示，细胞从正常细胞转化为肿瘤细胞归根到底是细胞的信号调控机制发生紊乱造成的。肿瘤在形成的过程中不仅存在异常信号的转导，而且信号转导的异常对肿瘤的发生似乎是必需的。结直肠癌的形成同样是细胞信号调控机制某一环节或某几环节发生紊乱造成的。与结直肠癌有关的细胞信号转导通路主要有Wnt-β-catenin信号通路、Hedgehog信号通路、Notch信号通路、TGFβ-Smads信号通路、Jak-STAT信号通路、Ras-Raf-MAPK信号通路、PI3K-Akt-mTOR信号通路。研究结直肠癌恶性演进过程中细胞信号转导机制的变化，一方面可以揭示结直肠癌演进的机制，另一方面可以推动分子诊断技术指导下结直肠癌个体化治疗的发展，近年来在这方面已取得显著成果，例如现已应用于临床的肿瘤分子靶向治疗。

一、Wnt-β-catenin信号通路

近年来，对Wnt基因家族成员的编码产物及其生物学效应的研究发现，Wnt信号通路的异常激活与人类多种恶性肿瘤的发病有关。90％的散发性和遗传性结直肠癌与Wnt-β-catenin信号途径异常激活有关［2］。早期研究已证实Wnt信号途径是一种进化上高度保守、对控制胚胎发育有重要作用的信号转导通路。Wnt是一种分泌型糖蛋白，通过自分泌或旁分泌发挥作用。Wnt分泌后能与细胞表面特异性受体相互作用，通过一系列下游蛋白磷酸化和去磷酸化过程，引起细胞内β-catenin积累。β-catenin是一种多功能的蛋白质，在细胞连接处与E-cadherin相互作用，参与形成粘合带。而游离的β-catenin可进入细胞核，调控基因表达，其异常表达或激活可引起肿瘤。

Wnt作用于其受体卷曲蛋白（frizzled，Frz）产生的跨膜信号可通过三条途径传达到细胞核。Wnt-β-catenin途径被称为经典Wnt通路，Wnt/Ca2+途径和PCP（the planar cell polarity）途径被认为是不依赖β-catenin的信号途径。Wnt-β-catenin信号转导通路的核心机制为CTNNB1编码的β-catenin的稳定性调节。在缺乏Wnt-β-catenin信号途径激活的情况下，细胞质内的β-catenin会迅速被一个由核心蛋白AXIN、APC（adenomatous polyposis coli）、GSK3（glycogen synthase kinase）、CK1（casein kinase 1）共同组成的“降解复合体（destruction complex）”磷酸化［3］。降解复合体将β-catenin的N端磷酸化，并作用于蛋白酶降解蛋白，因此将细胞质内的β-catenin维持在较低水平。当细胞受到Wnt-β-catenin信号刺激时，Wnt蛋白与Frz和辅助受体LRP （low-density lipoprotein receptor-related protein）家族相结合，阻止β-catenin的N端磷酸化，避免β-catenin被蛋白酶降解，从而使β-catenin稳定存在于细胞质中，并很快进入细胞核。在细胞核内，β-catenin首先与转录因子TCF/LEF家族成员相互作用，反式作用于目的基因。目的基因通过调节正常和异常细胞的Wnt-β-catenin信号来影响细胞分化、增殖、迁移、黏附等过程。

在CRC中，90％与Wnt-β-catenin信号通路中的关键调节因子突变有关，常见于APC或CTNNB1突变，这将导致Wnt-β-catenin信号通路的异常激活。多达80％的肿瘤存在β-catenin在细胞核中聚集的现象［3-5］。APC和CTNNB1突变相互独立，并与不同类型的CRC有关。APC突变与家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）有关，CTNNB1突变与遗传性非息肉性大肠癌（hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC）有关。这说明APC 与CTNNB1的突变虽然都可导致Wnt信号通路的异常激活，但两者的功能却不相同。Wnt-β-catenin信号通路与其他信号通路的相互作用可能会调节CRC中的β-catenin信号水平。Kwon等［6］发现膜结合Notch1可以激活β-catenin并下调β-catenin在干细胞、始祖细胞、人结直肠癌细胞的聚集。尽管对于Hedghog与Wnt信号通路的相互关系存在争议，但是Hedghog信号通路能调节胃肠道肿瘤的Wnt信号通路［7-8］。最近Dong等［9］研究证实通过药物阻断Wnt-β-catenin信号通路可抑制结肠癌细胞株的增殖。

二、Hedgehog信号通路

Hedgehog是一种共价结合胆固醇的分泌性蛋白。Hedge信号在胚胎期控制细胞的生长和分化，但在成人组织该信号通常处于抑制状态。该信号通路的异常激活与人类许多恶性肿瘤的形成有关。Hg信号传递受靶细胞膜上两种受体Patched（Ptc）和Smoothened（Smo）的控制。Ptc由肿瘤抑制基因Patched编码，能与配体直接结合，对Hh信号起负性调控作用。Smo由原癌基因Smoothened编码，与G蛋白偶联受体同源，是Hh信号传递所必需的受体。无Hh信号时，Ptc抑制Smo的活性。当Ptc突变或缺失时，Smo受体可能始终处于激活状态，从而导致Hh信号的失控，进而导致相关肿瘤的发生。Smo基因突变时也可以产生与Ptc突变相同的表征。尽管大多数结直肠癌与Wnt经典信号通路的激活有关，但从前的研究很少可以证明结直肠癌中存在Hedge信号元件的表达。Qualtrough 等［10］发现良性结直肠腺瘤细胞株和结直肠腺癌细胞株均表达Hh受体Patched、Hh下游信号元件Smoothened和Gli1，证明良性结直肠腺瘤细胞和结直肠腺癌细胞均存在Hh信号自分泌。为证明Hh信号自分泌是否有助于肿瘤生存，他们用Hh信号通路拮抗剂环巴明（cyclopamine）作用于肿瘤细胞，结果环巴明可以诱导良性结直肠腺瘤细胞和结直肠腺癌细胞发生凋亡，说明阻断Hg信号可能会抑制结直肠肿瘤的生长。Fu等［11］发现配体高度甲基化的结肠癌细胞的Hh信号通路不发生配体依赖性激活，与之相反，启动子低度甲基化导致的SHH（Sonic Hedgehog）过度表达可能在原发性CRC的形成中起到关键作用。Yoshimoto等［12］发现Hh信号通路可以抑制人结肠癌细胞株的炎症通路并阻止细胞凋亡。Wang等［13］研究发现SHH mRNA在结直肠癌细胞中的表达高于正常组织，但与邻近组织相比差异无统计学意义；SMO和GLI1 mRNAs在肿瘤组织中的表达高于邻近组织和正常组织；SHH、SMO、GLI1mRNA在肿瘤组织中的表达强度明显高于邻近组织和正常组织；SHH、SMO、GLI1蛋白质的含量高于其他组织。

三、Notch信号通路

Notch信号通路是多细胞生物进化过程中保守的信号通路，不仅可以调节干细胞的细胞命运和增殖，还可以调节邻近细胞之间的旁分泌信号。Notch受体由细胞外亚基（Notch extracellular，NEC）、跨膜亚基（Notch transmembrane，NTM）、细胞内亚基（Notch intracelullar，NIC）组成。Notch信号与其配体之间相互作用，启动级联放大信号调节细胞的分化、增殖和凋亡。Notch信号系统的核心成分包括Notch受体、DSL配体和CSL DNA结合蛋白。在脊椎动物中已发现4种Notch基因（Notch1、2、3、4）和5种Notch配体（Jagged1、Jagged2、Delta1、Delta2、Delta3）。Notch蛋白包含EGF样重复序列，可以与DSL的配体亚基相互作用。Notch信号通路在结直肠癌形成中的重要作用已逐渐被人们承认。HES1是Notch信号通路的一个转录靶点，高水平的HSE1是Notch信号激活的标志。有研究显示HSE1的高表达与结直肠癌的远处转移显著相关，并且是结直肠癌患者预后不良的因素［14］。Notch1和Notch3在细胞核内的表达水平与结直肠癌的复发具有相关性，Notch3在细胞核中的表达水平更是与II期结直肠癌的无远处复发生存期显著相关［15］。Dai等［16］发现将Jagged1沉默可以抑制结直肠癌的发展和侵袭。

Notch信号通路与Wnt信号通路在结直肠癌的发生过程中存在某种联系，其机制尚未完全阐明。Rodilla等［17］通过微阵列基因芯片分析发现Wnt-β-catenin信号通路下游存在一系列可被Notch信号通路直接调控的基因。阻断Wnt-β-catenin信号通路会下调该下游基因。缺乏β-catenin信号时，可通过γ-分泌酶抑制剂抑制下游基因的表达，也可通过活化Notch1上调下游基因的表达。Rodilla等［17］同时通过裸鼠实验证明在结直肠癌细胞中，Notch信号通路位于Wnt信号通路的下游，可被β-catenin介导的Notch配体Jagged1的上调作用激活，促进家族性腺瘤性息肉病向结直肠癌转化。

四、TGFβ-Smads信号通路

TGFβ-Smads信号通路调节细胞的增殖、分化、迁移、凋亡，还能调节干细胞的修复和功能。TGFβ超家族配体能与II型丝氨酸/苏氨酸受体结合。II型受体招募并磷酸化I型受体，I型受体反过来将受体激活型SMADs（R-SMADs）磷酸化。SMADs可以与共介质型Smads（coSMADs）结合形成复合体。SMADs/coSMADs复合体在细胞核中作为转录因子参与目的基因表达的调控。至今已发现8种Smad蛋白，根据功能的不同可分为3类：（1）受体激活型Smads （receptor-activated Smads，R-Smads）：Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8；（2）共介质型Smads（comediator Smads，coSmads）：Smad4、Smad10；（3）抑制型Smads （inhibitory Smads）：Smad6、Smad7。Smad蛋白通过衔接蛋白（如SARA和β2SP）发挥作用并与其他多种信号转导通路相互作用。TGFβ-Smads信号通路的下游靶点为关键的细胞周期关卡基因CDKN1A（p21）、CDKN1B（p27）、CDKN2B（p15）。

在正常肠上皮细胞，TGFβ通过抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡的作用抑制肿瘤形成。而结直肠癌细胞可以通过抵抗TGFβ诱导的肿瘤抑制效应。Smad信号的破坏会导致TGFβ诱导的细胞增殖通路的激活。TGFβ还可以通过激活PI3K下调PTEN水平增强不依赖Smad蛋白的细胞增殖作用［18］。80％的结直肠癌与TGFβII型受体（TBR2）的移码突变有关，这是TBR2基因上的微卫星序列错误复制的结果［19］。结直肠癌还与I型受体（TBR1）、Smad2、 Smad4的突变有关［20］。在进展期和转移性结直肠癌中存在β2SP和Smad4缺失［21］。

五、Jak-STAT信号通路

Jak-STAT信号通路是一种细胞因子受体信号通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡、免疫调节等重要生理过程。Jak是Janus kinase的缩写，Janus是罗马神话中的两面神，暗示Jak具有双重作用。Jak属胞质酪氨酸激酶，在细胞因子转导的初始过程中起至关重要的作用。Jak与其他酪氨酸激酶不同，其内无SH2结构，因此具有双重作用，既能催化与之相连的细胞因子发生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多种含有特定SH2区的信号分子从而使其激活。现已发现4种Jak（Jak、Jak2、Jak3、Tyk2）。Jak2与结肠癌相关，Tyk2与直肠癌相关［22］。Jak蛋白有7个高度保守的结构域（JH1-JH7），C端的JH1结构域具有酪氨酸激酶活性。STAT（signal transducers and activators of transcription）称为信号传导及转录激活因子，是Jak的主要底物，在哺乳动物中已发现7种STAT（Stat1、Stat2、Stat3、Stat4、Stat5a、Stat5b、Stat6）。Stat1、Stat3、Stat5a、Stat5b、Stat6与结肠癌相关，Stat3、Stat4、Stat6与直肠癌相关［22］。STAT蛋白含有SH2结构域，可与特定含磷酸化酪氨酸的肽段结合。STAT蛋白存在于细胞质内，在未受刺激的细胞内无活性，当细胞受到刺激后，导致STAT蛋白酪氨酸磷酸化后，可与其他STAT中的结构域结合，促使STAT蛋白二聚体化，并移位到细胞核内。Jak-STAT信号途径的传递过程相对简单，主要由细胞因子受体、Jak、STAT三个成分组成。当细胞因子受体与配体信号结合后，受体相关的Jak被激活，它可使STAT磷酸化，磷酸化的STAT形成二聚体进入细胞核，与DNA结合，调节靶基因的表达。

大量研究表明，IL-6和Jak-STAT信号通路是结直肠癌发展的重要途径。Wang等［23］在研究小分子Jak抑制剂AZD1480在IL-6/JAK/STAT3信号通路中的作用和其在人结直肠癌细胞株中的潜在抗肿瘤作用时发现，AZD1480可以有效阻断IL-6诱导的Jak2和STAT-3磷酸化，抑制CRC细胞的增殖并增加CRC细胞的凋亡，其抗肿瘤作用与降低Jak2和STAT-3的磷酸化水平并降低STAT-3目的基因c-Myc、cyclin D2、IL-6的表达水平有关。STAT3可以与Wnt-β-catenin、Notch、PI3K-Akt-mTOR等重要肿瘤形成相关信号通路相互作用，在溃疡性结肠炎相关癌症（CAC）的形成中起到重要作用［24］。Xiong等［25］还发现STAT5通过调节Bcl-2、p16（ink4a）、p21（waf1/cip1）、p27（kip1）、E-cadherin、FAK、VEGF和间质金属蛋白酶等基因影响结直肠癌的生长、细胞周期进程、侵袭和迁移，通过免疫组化着色显示在CRC形成过程中存在STAT5的下调。此外，磷酸化的STAT5主要位于结肠腺瘤细胞和结肠癌细胞的细胞质中，但却位于正常结肠上皮细胞的细胞核中。STAT5可以在结肠癌细胞的细胞质中与p44/42 MAPK和SAPK/JNK形成复合物，证明在结直肠癌形成过程中STAT5可能与MAPK信号通路相互作用。还有研究发现磷酸化STAT3的表达水平与结直肠癌的分级、STAT3、JAK3呈正相关；磷酸化JAK3的表达水平与结直肠癌的TNM和Duke′s分期呈正相关，差异有统计学意义［26］。但STAT3和STAT1高表达的患者预后较好［27］。

六、Ras-Raf-MAPK信号通路

受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）途径是生长因子主要的信号转导途径。蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK）是催化蛋白质中酪氨酸残基磷酸化的酶，在细胞的生长、增殖、分化过程中起重要作用，并与肿瘤的发生密切相关。Ras-Raf-MAPK信号通路是目前研究的比较清楚的受体酪氨酸激酶途径。受体酪氨酸激酶大多属于细胞生长因子受体及某些癌基因编码的产物，例如胰岛素受体（insulin receptor）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血小板衍性生长因子受体（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）。他们位于细胞表面，与相应配体结合，表现出PTK活性。所有RTK都由3部分组成：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、酪氨酸激酶活性的细胞内结构域。受体酪氨酸激酶活化的机制为二聚化和自身磷酸化。当配体与受体胞外区结合后，会引起相邻受体发生二聚化，进而受体胞内区的PTK被激活，彼此将对方的某些酪氨酸残基磷酸化，该过程称为自身磷酸化。

EGFR是研究得比较清楚的酪氨酸激酶受体，调节细胞的生长、增殖、分化过程，并与肿瘤的发生密切相关。EGFR是一种糖蛋白受体，同样由3部分组成：含有配体结合位点的细胞外结构域、单次跨膜的疏水α螺旋区、酪氨酸激酶活性的细胞内结构域。其特殊之处在于细胞外结构域富含半胱氨酸，并形成多对二硫键，其上结合糖基，是EGF的结合位点。当EGF同受体细胞外结构域结合位点结合后，受体被激活，导致两个EGFR单体形成二聚体，激活自身磷酸化。当EGF激活其受体后，EGFR细胞质结构域磷酸化，进而与适配蛋白Grb2（growth factor receptor-bound protein 2）上SH2结合，并引起其酪氨酸的磷酸化。磷酸化的Grb2与鸟嘌呤核苷酸交换因子Sos（son of sevenless）结合，Sos蛋白被激活，激活的Sos蛋白促进Ras蛋白进行GDP与GTP的交换，使Ras上的GTP/GDP比例倾向于有活性的GTP形式，从而将Ras蛋白激活。

Ras蛋白是由原癌基因ras编码的由一条多肽链组成的单体GTP结合蛋白，具有弱GTP酶活性，其活性与其结合的GTP或GDP直接相关。Ras与GDP结合时无活性，磷酸化的Sos可促进GDP从Ras脱落，使Ras转化成GTP结合状态而活化。Ras蛋白在进化上高度保守，是Ras-Raf-MAPK信号通路重要的下游信号元件，该信号元件的主要功能是促进细胞分裂。Ras蛋白活化后可与另一个原癌基因RAF1编码的c-Raf蛋白结合，将游离在胞质内的Raf蛋白引至膜上。c-Raf蛋白可选择性的与Ras-GTP相结合，使GTP迅速水解，从而起到关闭Ras蛋白功能的作用。一旦Raf被激活，就会引起一连串瀑布式的激酶链发生活化，即通过Ras-Raf （MAPKKK）-MEK1/2（MAPKK）-MAPK（Erk）级联反应将信号传导至细胞核，然后对一系列转录因子进行磷酸化以调节基因表达。

大量研究证实结直肠癌与Ras-Raf-MAPK信号通路的异常有关。近期一项回顾性研究［28］表明，在1492例I～IV期结直肠癌样本中，Ras信号通路突变的患者占47.3％，PI3K信号通路突变的患者占14.3％，Ras信号通路与PI3K信号通路均突变的患者占9.2％。Ras信号通路与PI3K信号通路均突变与远侧肿瘤、粘液性肿瘤、微卫星不稳定性显著相关，Ras信号通路突变的患者与Ras野生型患者相比更易发生肺转移和腹腔转移，NRAS基因突变与肺转移显著相关。Grabocka等［29］通过研究解释了野生型H-Ras和N-Ras蛋白促进K-Ras突变致瘤表型的机制：K-ras突变型肿瘤细胞依靠野生型H-Ras通过有丝分裂增殖进展；敲除野生型H-Ras或N-Ras基因促进K-ras突变型肿瘤细胞的基因破坏；H/N-Ras野生型K-Ras突变型肿瘤细胞为G2期DNA损伤检验点的活化依赖；敲除野生型H/N-Ras基因可阻碍K-Ras突变型肿瘤细胞Chk1的激活；野生型H/N-Ras基因可通过下调MAPK和Akt信号控制Chk1的磷酸化；敲除野生型H/N-Ras基因的K-Ras突变型肿瘤细胞对诱导DNA破坏的药物高度敏感；敲除野生型H-Ras基因可增加K-Ras突变型肿瘤细胞对诱导DNA破坏的化疗敏感性并促进肿瘤消退。Stec等［30］研究发现，一线接受伊立替康和奥沙利铂治疗的KRAS突变型结直肠癌患者的OS和TTP 与KRAS野生型患者差异无统计学意义，但密码子13突变的患者较密码子12突变的患者OS显著延长；同样，一线接受伊立替康和奥沙利铂治疗的BRAF突变型结直肠癌患者的OS与BRAF野生型患者无差别。

七、PI3K-Akt-mTOR信号通路

Ras蛋白激活后，还可通过PI3K-Akt-mTOR信号通路影响细胞进程。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）属于异源二聚体脂质家族，由一个调节亚基和催化亚基组成。多种受体能激活PI3K，PI3K的产物是3位羟基磷酸化的磷脂酰肌醇，不仅是细胞膜的重要成分而且可作为第二信使参与细胞内的信号传导。PI3K可被包括EGFR、HER2、IGF-1R、PDGFR等多种受体酪氨酸激酶激活，将PIP2转化为PIP3。PIP3作为第二信使驱动多种下游信号通路，参与调节细胞的增殖、生存、凋亡、迁移和代谢。PIK3CA作为PI3K的p110-α催化亚基，通常在包括胶质母细胞瘤、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌在内的多种恶性肿瘤中发生突变［31-32］。检测到的PIK3CA突变80％以上发生在外显子9（密码子542和545）的解螺旋酶域和外显子20中的激酶结构域（密码子1047）。PI3K通路的下游效应器包括Akt（蛋白激酶B）和mTOR（哺乳动物的雷帕霉素作用靶点）。Akt是通过PI3K直接激活的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR是另一种丝氨酸-苏氨酸激酶，可增加mRNA编码的细胞周期调控因子的翻译，包括MYC、cyclin D1和一个潜在治疗抑制靶点［33］。在PI3K-Akt-mTOR信号途径中，抑癌基因PTEN（人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因）是通路的直接拮抗剂，PTEN表达的缺失和突变被证明和CRC预后较差显著相关［34-35］。

尽管抗EGFR单克隆抗体（西妥昔单抗和帕尼单抗）联合化疗或单药治疗为CRC的治疗带来希望，但是50％～60％ 的Ras野生型患者不能从抗EGFR治疗中获益。一项初步研究通过分析110例CRC患者后发现发现，13.6％的PIK3CA突变型CRC患者对抗EGFR治疗明显耐药［36］。然而矛盾的是，Prenen等［37］通过分析200例对化疗耐药并接受西妥昔单抗治疗的PIK3CA突变患者发现，PIK3CA的突变状态与患者对抗EGFR治疗的反应并无相关性。进一步的研究分别分析PIK3CA基因外显子9和外显子20的突变情况，发现KRAS野生型外显子20突变型的患者接受西妥昔单抗治疗后的客观反应、OS、DFS显著低于KRAS野生型外显子20野生型的患者，而KRAS野生型外显子9突变型与KRAS野生型外显子9野生型无明显差异。这就说明KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA外显子20突变与西妥昔单抗低反应率显著相关，PIK3CA外显子20的突变情况可能是西妥昔单抗治疗的分子预测标志。

体外研究证实PIK3CA可诱导环氧合酶（COX-2）的表达［38］。有报道指出阿司匹林可有效预防结直肠腺瘤与结直肠癌［39-40］。这种抗肿瘤作用通常被认为是与花生四烯酸代谢途径相互作用，抑制COX-2的产生，但其具体机制尚不完全清楚。65％～85％的CRC存在COX-2的过度表达［41］。但许多特异性COX-2抑制剂，如罗非昔布和塞来昔布，由于其心血管副作用而被市场淘汰。近期有研究报道对PIK3CA突变的CRC患者给予常规阿司匹林治疗可延长生存期［42］。Domingo等［43］确定了PIK3CA突变情况对于阿司匹林作为辅助治疗手段的预测价值。尽管以上两项试验取得了理想的结果，但需要注意的是，以上两项研究的患者数目相对较少（分别为60和45），未来还需要大规模临床试验来证实，这与未来结直肠癌患者的管理密切相关。还有研究发现［44］，在III期结直肠癌患者中，低PIK3C2G复制数量与高复发风险和死亡风险相关，低PIK3C2G复制数量是III期结直肠癌的OS和RFS的重要独立预测因子。

综上，结直肠癌的形成是细胞信号调控机制某一环节或某几环节发生紊乱造成的，与结直肠癌有关的细胞信号转导通路多种多样。每种信号转导通路都有各自独特的信号转导机制，在正常情况下起到调节细胞的生长、增殖、分化、凋亡等生理过程的作用。这些信号转导通路在一定程度上可相互影响，一种信号通路的激活或关闭可能会影响其他信号通路的激活或关闭，使各种信号通路相互制约，协同配合，共同参与细胞生理过程的调节。结直肠癌的发生、发展、转移过程中不一定只存在一种信号通路的异常激活，可能涉及多种信号通路的异常激活。这可能是决定结直肠癌具有高度分子异质性的原因之一。随着分子生物学的发展，会有越来越多的结直肠癌相关分子通路被发现，结直肠癌相关分子通路的作用机制也会逐渐阐明。虽然目前对于结直肠癌相关分子通路的作用机制仍不十分清楚，每个分子通路之间的内在联系也不十分明确，但深入研究结直肠癌相关分子通路必然会发现更多治疗结直肠癌的新方法，促进结直肠癌个体化化疗和个体化分子靶向治疗的进展。

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（本文编辑：杨明）

周钊， 牛洪欣. 结直肠癌相关信号通路研究进展［J/CD］. 中华结直肠疾病电子杂志， 2016， 5（3）： 254-259.

Research developments of the signal pathways relevant to colorectal carcinoma

Zhou Zhao1，2，3， NiuHongxin1，2，3. 1Shandong Academy of Medical Sciences， Jinan 250001， China； 2School of Medicine and Life Sciences， University of Jinan-Shandong Academy of Medical Sciences， Jinan 250022， China；3Department of Minimally Invasive Surgery， Affiliated Hospital of Shandong Academy of Medical Sciences， Jinan 250031， China
Corresponding author: Niu Hongxin， Email: sdblache@126.com

【Abstract】Colorectal carcinoma is a series of highly heterogeneous complex diseases rather than a kind of disease. Every patient with colorectal cancer has respective genetics and epigenetics backgrounds. There is ample evidence that the transformation of cells from normal cells to tumor cells is brought about by the disorder of signal regulation mechanism. There is abnormal signal transduction in the process of tumor formation， and the disorder of signal transduction seems to be necessary in tumorigenesis. The cell signal transduction pathways relevant to colorectal cancer mainly include Wnt-β-catenin signal pathway， Hedgehog signal pathway， Notch signal pathway， TGFβ-Smads signal pathway， Jak-STAT signal pathway， Ras-Raf-MAPK signal pathway and PI3K-Akt-mTOR signal pathway. This article reviewed the research developments in the signal pathways relevant to colorectal carcinoma.

【Key words】Colorectal neoplasms； Individualized therapy； Molecular heterogeneity； Signal pathway

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.03.012

基金项目：卫生部医药卫生科技发展研究中心课题（No.W2013FZ17）

作者单位：250001 济南，山东省医学科学院1；250022 济南，济南大学、山东省医学科学院医学与生命科学学院2；250031 济南，山东省医学科学院附属医院微创外科3

通讯作者：牛洪欣，Email：sdblache@126.com

收稿日期：（2016-04-27）