宫颈癌与人乳头状瘤病毒研究综述

龙驰 张

宫颈癌与人乳头状瘤病毒研究综述

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，人乳头状瘤病毒(HPV)是宫颈癌的主要致病因素。本文介绍了宫颈癌的发病因素、HPV性质、HPV感染引起宫颈癌的作用机制、宫颈癌的中国筛查方案及HPV疫苗效能等知识，认为HPV是宫颈癌的主要危险因素但不是唯一因素，做好宫颈癌筛查、疫苗接种及早期治疗工作，宫颈癌是可防和可控的。

人乳头状瘤病毒；HPV；宫颈癌

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，全球平均每年新发病人50万例，死亡25万例，我国每年新发病数超过13万人，约占全球新发病例数的25%[1-2]。人乳头状瘤病毒(HPV)是宫颈癌的主要致病因素，现将宫颈癌及HPV关系相关知识作一综述。

1 宫颈癌的发病因素

宫颈癌是在多种因素作用下缓慢发展的，病因目前还未完全明了，一般认为与以下因素有关。

1.1 病毒感染 HPV尤其是高危型HPV感染是宫颈癌的主要危险因素，90%以上宫颈癌伴有高危型HPV感染[3-5]，其中HPV-16和HPV-18又是最重要的两个亚型[6]，约70%的宫颈癌由这两个亚型引起[7]。除了HPV外，单纯疱疹病毒Ⅱ型及人巨细胞病毒等也可能与宫颈癌发生有一定关系。

1.2 遗传因素 研究发现：基因的甲基化，特别是抑癌基因甲基化在宫颈癌的发生发展中具有重要作用[8]。如FHIT基因是一种抑癌基因，具有调节细胞周期和凋亡的作用[9]。研究发现在正常宫颈组织中很少有FHIT基因甲基化，而在宫颈癌组织中发生率可高达40%[9]，FHIT的甲基化会引起该基因失活，导致发生宫颈癌，而对甲基化的FHIT进行脱甲基治疗，其抑癌功能可以被激活[10-11]。

微小RNA(microRNA，miR)是一种内源性单链小分子RNA，通个与靶基因mRNA序列碱基之间互补结合，抑制转化或促进mRNA降解，从而调节细胞增殖、凋亡、分化和迁移。研究发现miR在宫颈癌中存在异常表达并常伴有HPV的整合，从而增强HPV病毒易感性[12-15]，目前发现MiR-218、MiR-21、MiR-9、MiR-31、MiR-195、MiR-417等 与 宫 颈 癌相关[16-19]。

1.3 其他 性活跃、初次性生活<16岁、早年分娩、多产、与有阴茎癌、前列腺癌或其性伴侣曾患宫颈癌的高危男子性接触的妇女易患宫颈癌，吸烟可增加HPV效应而应用屏障避孕法有一定的保护作用。

2 HPV性质

HPV是一种球形小分子双链DNA病毒，属于乳多空病毒科的乳头瘤病毒A属，直径为52～55 nm，20面体立体对称，因其基因序列具有多态性，故亚型较多，目前已经发现200余种亚型，其中约有50种以上能够感染生殖器官。HPV具有宿主特异性，只对人类有致病性而对其他动物无致病性，同时它还具有组织特异性，只感染人的上皮细胞，引起皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。根据其致病力的高低和侵犯的部位不同而分为4种类型：①皮肤低危型，如HPV1、HPV2、HPV3、HPV4、HPV7、HPV10、HPV12、HPV15等，可引起寻常疣、扁平疣、跖疣等。②皮肤高危型，如HPV5、HPV8、HPV14、HPV17、HPV20、HPV36、HPV38等，可引起疣状表皮发育不良、外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌等。③黏膜低危型，如HPV6、HPV11、HPV13、HPV32、HPV34、HPV40、HPV42、HPV43、HPV44、HPV53、HPV54等，可引起生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜感染。④黏膜高危型，如HPV16、HPV18、HPV30、HPV31、HPV33、HPV35、HPV39等，可引起宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等[20]。

3 HPV感染可以引起宫颈癌

人类在80年代初就发现宫颈癌与HPV的感染有关，1995年WHO公布高危型HPV是宫颈癌的先决条件和必要致病因子[5，20]。高危型HPV引起宫颈癌与其表达产物E6/E7原癌蛋白有关，其致癌途径可能为：①与抑癌基因产物结合，导致抑癌基因失活，如E7蛋白能与Rb结合，E6能与p53结合，从而使Rb、p53丧失对细胞生长的调节作用，导致细胞永生化，直至恶性肿瘤的发生。②与宿主细胞DNA发生非特异性结合，干扰基因的转录与表达。③激活某些原癌基因，如C-myc、C-fos等，致使正常细胞发生恶性转化[21-22]。HPV感染可分为单一亚型感染和多重亚型感染，其中多重亚型感染者发生宫颈癌的概率要高于单一亚型感染者。

4 HPV感染并非绝对引起宫颈癌

余小定等在对489例HPV高危亚型感染者进行研究后发现：其中子宫颈上皮内瘤变患者占3.07%，宫颈癌患者占1.02%[20]。张萍在对有宫颈病变的患者进行分析后发现：对于高危HPV感染的患者，36.29%为慢性宫颈炎，27.02%为宫颈癌；而对于低危HPV感染的患者，55.22%为慢性宫颈炎，1.49%为宫颈癌[23]。

最初研究认为高危型HPV感染是宫颈癌发生的必要条件[16]，但进一步研究发现单纯HPV感染并不足以导致肿瘤的发生[21]，且也有少部分宫颈癌患者HPV检测为阴性，因此，目前认为HPV的致癌作用可能还存在一些协同因子的影响或存在一定的遗传易感性，如前所述的抑癌基因甲基化、miR等可能就属于这些协同因子[7]。高危型HPV基因整合被认为是从癌前病变到浸润性宫颈癌的关键事件，该关键事件依赖于E2基因功能的丢失。

宫颈癌的发生是一个长期的过程：持续性的HPV感染可以导致宫颈鳞状上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)，CIN经过约10年后可以发展为原位癌，CIN经过约10～15年后也可以发展为浸润癌，在此期间，CIN可能减轻或消失，即宫颈癌在癌前病变期是可以逆转的[24]。有研究显示：对于HPV感染较轻者，HPV病毒通常会在三年内自动清除[23]。

高危型HPV感染能否导致宫颈癌，除了与病毒感染的持续性有关，还取决于病毒DNA的含量，一过性HPV感染或病毒含量过低不足以导致细胞发生改变，只有当HPV病毒含量达到一定水平，才会引起癌前病变或宫颈癌[25]。

5 HPV的感染特点

HPV在妇女中的感染非常普遍，其感染率存在一定的地区差异，中国女性HPV感染率一般在8%～23%之间，平均水平为15%[26-30]，也有报道部分地区感染率可达54.6%[23]，HPV感染率随宫颈病变程度加深而增加，有研究显示HPV感染率在宫颈炎中为51.2%，CIN1级为77.8%，CIN2级为92.3%，CIN3级为100%，浸润癌为100%[25]。

感染年龄以30～50岁者约占50%，各年龄段HPV感染率随着年龄的增长呈逐渐上升[20]，而目前感染年龄有逐渐年轻化的趋势[20，31-32]。

HPV感染以单一感染为主，感染率随感染亚型增多而下降，一般无四重及四重以上感染，而在多重感染中HPV16合并型高达41.3%。如余小定等通过对2 390例妇科门诊患者进行调查后发现单一感染占80.11%，2种亚型感染占17.10%，3种亚型感染占2.79%，无4种及以上亚型感染[20]。感染亚型也存在地区和民族差异，在世界范围内HPV16和HPV18为最主要的人群感染亚型，而中国人当中HPV16、HPV18、HPV52、HPV58、HPV31、HPV33为最常见的亚型，并且中国南方地区HPV52、HPV58亚型的感染率较北方地区要高[31]。

6 宫颈癌的筛查策略

宫颈癌筛查策略是筛查体系的重要组成部分，是由筛查方法、分流方法和筛查间隔所组成，通过宫颈癌筛查可以显著降低宫颈癌的发病率和病死率，如欧洲和北美地区通过实施全人口宫颈癌早期筛查使宫颈癌病死率降低了20%～60%[19]。

HPV筛查的方法有宫颈巴氏涂片筛查、薄层液基细胞学、荧光镜检、醋酸染色法、阴道镜检查、DNA荧光定量聚合酶链反应分析、高危型HPV基因分型检测、宫颈端粒酶基因检测、活组织病理学检查等[2]，目前应用最普遍的是宫颈液基薄层细胞学检查(TCT)联合高危型人乳头瘤病毒DNA检测。

尽管宫颈活组织检查是诊断宫颈癌的金标准，但是如果仅将活检作为宫颈癌的筛查方法那就属于过度检查。中国宫颈癌防治工程于2007年7月正式启动，根据不同资源条件设立了3种筛查方案 (最佳筛查方案、一般筛查方案和基本筛查方案)。最佳筛查方案是HPV检测联合液基细胞学检查：只要有细胞学阳性，无论HPV检测是否阳性都应该行阴道镜检查及宫颈多点活组织检查；细胞学阴性而HPV阳性者每年随访一次；细胞学和HPV均阴性者3～5年随访一次。这样就既可以达到早发现、早治疗的作用又可以避免过度检查。

7 HPV疫苗

HPV疫苗于2006年在全球上市，从而使宫颈癌的一级预防取得突破性的进展。正确接种HPV疫苗后随机感染预防率为94%，持续性感染预防有效率为95%，在预防2级及2级以上宫颈上皮内瘤变(CIN2+)的有效率为86%。

世界卫生组织(WHO)指出，年轻女性及大年龄女性是HPV疫苗迫切需要接种的对象。目前，全球已有160多个国家和地区批准使用HPV疫苗(包括我国香港)，28个国家支持学生和青少年免费接种，如阿联酋阿布扎比(18～26岁)，法国(15～23岁)，美国和澳大利亚(13～26岁)等[33]。目前我国推荐接种年龄为9～45岁，最佳年龄为10～14岁，由于年龄越大，接种HPV疫苗后抗体滴度浓度越低，因此越早接种效果越好。

目前，全球有两大HPV疫苗生产商：葛兰素史克(2价疫苗)和默沙东(4价、9价疫苗)。葛兰素史克于2008年在我国招募志愿者，默沙东于2009年在我国进行为期3年的HPV疫苗Ⅲ期临床实验，今年有望在国内上市。国内也有3家企业正式申请了HPV疫苗临床实验，其中一家公司已经于2015年完成了Ⅲ期临床实验。

综上所述，HPV是宫颈癌的主要危险因素，但不是绝对因素，感染HPV后可自行或经治疗后消失，宫颈癌的发生是一个长期的过程，只要我们做好了宫颈癌筛查、疫苗接种及早期治疗工作，宫颈癌也是可防、可控的。

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Cervical cancer is one of the most common malignant tumors in women.Human papilloma virus(HPV)is the main cause factor of cervical cancer.This paper introduces the pathogenic factors of cervical cancer，properties of HPV，the mechanism of HPV-induced cervical cancer，cervical cancer screening program in China，and the efficacy of HPV vaccine.It is concluded that HPV is the main risk factor of cervical cancer but not the only factor.Cervical cancer is preventable and controllable when cervical cancer screening，vaccination and early treatment are well done.

Human papilloma virus；HPV；Cervical cancer

2016-05-12)

1005-619X(2016)11-1131-04

10.13517/j.cnki.ccm.2016.11.004

614200 成都军区峨眉疗养院(龙驰)；400039 重庆仁汇医院(张)

张