艾地苯醌联合尼莫地平治疗血管性痴呆的疗效观察

作者单位：510170 广州，广州医学院荔湾医院神经内科(蔡鸣凡)；510170 广州，南方医科大学南方医院神经内科(周亮)

艾地苯醌联合尼莫地平治疗血管性痴呆的疗效观察

蔡鸣凡周亮

【摘要】目的探讨艾地苯醌联合尼莫地平治疗血管性痴呆的临床疗效。方法收集153例血管性痴呆患者，随机分为3组各51例，3组患者在降糖、调脂、降压治疗的基础上，分别应用艾地苯醌、尼莫地平和两药联合治疗，疗程3个月，应用简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评价量表(MoCA)、日常生活活动量表(ADL)评价3组疗效。结果疗程结束后，3组MMSE、MoCA评分均明显高于治疗前(P<0.05)，ADL评分则明显低于治疗前(P<0.05)。治疗后艾地苯醌组和尼莫地平组MMSE、MoCA、ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。联合用药组MMSE、MoCA评分均明显高于其他2组(P均<0.05)，ADL评分则明显低于其他2组(P<0.05)。联合用药组、尼莫地平组分别有2、1例患者应用尼莫地平后出现面部红热、血压下降，调整降压药后好转。结论艾地苯醌和尼莫地平改善血管性痴呆患者的疗效相近，两药联合应用效果更佳。

【关键词】血管性痴呆；艾地苯醌；尼莫地平；认知能力

DOI：10.3969/g.issn.0253-9802.2015.07.012

Abstract【】ObjectiveTo explore the clinical efficacy of idebenone combined with nimodipine in the treatment of vascular dementia. MethodsA total of 153 patients with vascular dementia were randomized into three groups with 51 patients in each group. In addition to conventional therapies for the control of blood glucose, lipid levels, and blood pressure, the patients in the three groups were treated with idebenone, nimodipine, or a combination therapy of idebenone and nimodipine for three months. The efficacy in patients of the three groups was evaluated using the Mini Mental State Examination (MMSE), Montreal Cognitive Assessment (MoCA), and the Activity of Daily Living Scale (ADL). ResultsAfter three months of treatment, the MMSE and MoCA scores of the patients in the three groups were all significantly higher than the corresponding pre-treatment scores(P<0.05), while the ADL scores were markedly lower than the scores before treatment (P<0.05). No statistically significant differences in the MMSE, MoCA, and ADL scores were observed between the idebenone group and the nimodipine group after treatment(P<0.05). The MMSE and MoCA scores of the combination therapy group were significantly higher than the scores of the other two groups (P<0.05), while the ADL score of the combination therapy group was significantly lower than that of the other two groups (P<0.05). Two patients in the combination therapy group and one patient in the nimodipine group exhibited facial flushing and a blood pressure drop after taking nimodipine, which was relieved after adjustment of the antihypertensive medication. ConclusionIdebenone and Nimodipine show comparable efficacy in the treatment of patients with vascular dementia, while a combination therapy of these two drugs exhibit better efficacy.

收稿日期：(2015-05-12)

Clinical efficacy of idebenone combined with nimodipine in the treatment of vascular dementiaCaiMingfan,ZhouLiang.LiwanHospitalofGuangzhouMedicalCollege，Guangzhou510170,China

【Key words】Vascular dementia; Idebenone; Nimodipine; Cognition

血管性痴呆是因脑缺血性卒中、出血性卒中及缺血、缺氧等脑血管疾病导致的严重认知功能障碍综合征，是继阿尔茨海默病后的又一常见痴呆类型。近年来，随着脑血管病发病率的上升，血管性痴呆的发病率也不断上升，严重影响患者的生存质量。该病如能在早期有效治疗可获治愈，是目前唯一可防、可治的痴呆[1]。艾地苯醌是一种辅酶Q10类似物，有较好的抗氧化作用，对大脑缺氧、缺血时的能量代谢具有良好的改善作用[2]。尼莫地平是二氢吡啶类钙通道拮抗剂，不仅具有改善脑供血及脑代谢的功效，还作用于神经元，对脑神经具有保护作用[3]。本研究通过随机对照方法，评价单独应用艾地苯醌或尼莫地平以及联合应用两药治疗血管性痴呆的疗效及安全性，旨在为日后合理用药提供参考，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

2012年4月至2013年7月我院神经内科收治的153例血管性痴呆患者，均经头颅CT或MRI证实存在多发性脑梗死、脑关键部位梗死、广泛脑白质脱髓鞘改变等脑血管病证据。病例纳入标准：符合美国精神病学会《精神疾病与统计手册》第4版中血管性痴呆的诊断标准，有脑卒中病史且经影像学(CT或MRI)证实病灶者[4]。排除标准：神经缺陷症状严重且无法配合评分者，心源性脑栓塞者、恶性肿瘤患者、活动性消化道溃疡者，有艾地苯醌和尼莫地平禁忌证者。男82例，女71例，年龄54岁～73岁，中位年龄62岁。既往脑栓塞59例，脑出血57例，复合型脑卒中37例，患者入院距脑卒中4～21个月，平均(12.4±4.1)个月。153例患者按照随机数字表分为3组，分别记为艾地苯醌组、尼莫地平组和联合用药组，每组各51例。本研究经医院医学伦理委员会批准，治疗方案征得患者或其监护人知情同意。

二、抗痴呆治疗方案

3组患者抗痴呆治疗期间禁止应用其他促进智力及抗痴呆药物，同时接受降糖、降压、调脂等基础治疗。艾地苯醌组患者口服艾地苯醌30 mg(海王药业)，每日3次；尼莫地平组患者口服尼莫地平40 mg(亚宝药业)，每日3次；联合用药组患者同时口服艾地苯醌和尼莫地平，剂量同单独用药组。3组疗程均为3个月。

三、观察指标

1. 临床疗效

治疗3个月后应用简易精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评价量表(MoCA)、日常生活活动量表(ADL)评价临床疗效。MMSE为检查患者的定向力、语言能力、记忆力、注意计算力、视空间能力，共30项，分值0～30分，MMSE分值越高提示认知能力越好。MoCA为评价患者的注意和集中、记忆、语言、执行能力、抽象思维、视空间结构技能、定向力和计算力，共14项，分值0～30分，MoCA分值越高提示认知能力越好。ADL为评价患者日常生活能力，共20项，每项4个级别，完全可以做记1分，有些困难但自己尚能完成记2分，需要帮助记3分，根本没法做记4分，分值20～80分，分值越高提示日常生活能力越差。

2. 安全性评价

治疗期间严密监测患者的肝、肾功能变化，记录治疗期间不良事件的发生情况、脑血管病复发情况及各种检查异常情况。

四、统计学处理

结果

一、3组血管性痴呆患者的基线资料比较

3组血管性痴呆患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1　3组血管性痴呆患者的基线资料比较

二、3组血管性痴呆患者的临床疗效比较

3组患者均完成疗程。治疗3个月后，3组患者MMSE评分、MoCA评分均明显高于治疗前评分，ADL评分则明显低于治疗前评分(P均<0.05)。治疗后，艾地苯醌组与尼莫地平组MMSE评分、MoCA评分与ADL评分组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，联合用药组MMSE评分、MoCA评分均明显高于艾地苯醌组与尼莫地平组，ADL评分则明显低于其他2组(P均<0.05)，见表2。

表2　治疗前后3组血管性痴呆患者的临床疗效评分比较 ± s)　分

注：治疗后艾地苯醌组与尼莫地平组比较，MMSE评分t=0.340、P=0.735，MoCA评分t=0.561、P=0.576，ADL评分t=0.938、P=0.351；治疗后联合用药组与艾地苯醌组比较，MMSE评分t=2.194、P=0.031，MoCA评分t=2.904、P=0.005，ADL评分t=2.920、P=0.004； 治疗后联合用药组与尼莫地平组比较，MMSE评分t=2.019、P=0.046，MoCA评分t=3.633、P=0.001，ADL评分t=2.049、P=0.043

三、安全性评价

治疗期间联合用药组、尼莫地平组分别有2例、1例患者应用尼莫地平后出现面部红热、血压下降，调整降压药后好转，其余患者均未见实验室检查结果异常或脑血管病复发。

讨论

在我国60岁以上人群中血管性痴呆的患病率为3.2%，北方地区患病率略高于南方地区[5]。血管性痴呆的病理学特征有多发性梗死，小血管性、低灌注性梗死，关键部位梗死及心源性梗死等多种类型[6]。其发病机制主要有胆碱能传导通路受损、脑血管周围失神经支配、神经元间接触点至突触的改变、胆碱能神经末梢的丢失、细胞和分子机制以及细胞凋亡、自由基和炎性机制等。脑组织缺氧时，局部会形成大量的超氧化物、过氧化氢及自由基，这些过氧化物及自由基可损害线粒体膜。不饱和脂肪酸是脂质过氧化及自由基连锁反应的底物，极易受到缺氧导致的一系列连锁反应的攻击，导致膜通透性增加，释放兴奋性递质，多种生物酶失活，发生细胞毒性水肿，溶酶体膜裂解，使神经元自溶。有学者在大鼠血管性痴呆模型中发现大鼠海马CA1区神经元大量凋亡，认为血管性痴呆的病理基础可能是海马CA1区神经元的大量凋亡所致[7]。

血管性痴呆的治疗包括预防性治疗及对症治疗，预防主要是控制高血压、高血糖、高血脂，积极治疗心脏疾病，调整饮食，控制体质量，体育锻炼等。对症治疗主要是应用N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂、胆碱酯酶抑制剂、抗自由基代谢药、促进脑代谢药物等进行治疗，多项研究显示胆碱酯酶抑制剂及N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂在血管性痴呆治疗的循证医学证据最为充分[8-9]。本研究所选药物艾地苯醌为辅酶Q10类似物，是一种脑能量代谢改善剂。辅酶Q10具有清除自由基，保护线粒体免受过氧化损害，提高生物氧化效率，稳定线粒体膜等作用，可改善机体多种病理状态，维持机体正常生理功能。艾地苯醌结构侧链中无辅酶Q10的异戊二烯单元，而是在侧链末端增加了一个醇羟基，使其更易透过生物膜，增强了抗氧化作用，参与ATP的生成及线粒体中的氧化磷酸化，稳定线粒体膜，提高机体组织细胞能量生产效率，其抗氧化作用强于辅酶Q10[10]。本研究显示，在应用艾地苯醌治疗后，血管性痴呆患者的MMSE评分、MoCA评分均明显高于治疗前，ADL评分较治疗前明显下降，显示艾地苯醌对患者认知功能及日常生活能力有改善作用。研究中应用的另一药物尼莫地平是二氢吡啶类钙通道拮抗剂，脂溶性高，可迅速透过血脑屏障，与脑血管钙离子通道相关受体选择性的可逆性结合，减少钙离子内流，起到调节血管张力、降低脑循环阻力、防止脑血管痉挛，并选择性增加缺血区血流量，改善脑代谢，临床广泛应用于蛛网膜下腔出血的治疗。尼莫地平还作用于神经元，与大脑海马和皮质区与学习和记忆有关的功能区特异性结合，直接抑制细胞内钙超载，对局部组织缺血再灌注损伤具有直接保护作用。有学者应用尼莫地平治疗认知功能障碍患者，在与安慰剂组的对照中发现尼莫地平组患者符号数字转换成绩、词语即刻回忆能力及简易智力状态量表的成绩明显高于安慰剂组[11]。本研究中，尼莫地平组患者在治疗3个月后MMSE评分、MoCA评分也明显高于治疗前，ADL评分较治疗前明显降低，与上述结论一致。研究中，联合应用艾地苯醌与尼莫地平治疗的患者MMSE评分和MoCA评分较单独应用艾地苯醌和尼莫地平提高得更加明显，ADL评分也较单独应用两药治疗下降得更为明显，主要表现为语言功能、注意力、记忆力、理解力及日常生活能力自理功能方面，提示2种药物在治疗血管性痴呆方面的作用机制存在潜在互补或协同作用。临床安全性方面，联合用药组在治疗期间无患者因为不良反应而停止治疗。

总之，艾地苯醌和尼莫地平对改善血管性痴呆患者的认知功能和日常生活能力具有明显的效果，单独应用艾地苯醌和尼莫地平治疗血管性痴呆疗效相似，两药联合应用效果佳，同时具有良好的耐受性及较高的安全性，值得临床推广。

参考文献

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(本文编辑：林燕薇)

临床研究论著