他汀类药物对老年人阿尔茨海默病的影响

作者单位：510180 广州，广州医科大学附属广州市第一人民医院老年病科

通信作者，刘丰，E-mail：pfys1103@126.com

他汀类药物对老年人阿尔茨海默病的影响

王樱姿刘丰

【摘要】目的探讨他汀类药物对阿尔茨海默病(AD)的影响，以及分析其它与AD相关的危险因素。方法收集289例老年患者的病历资料，按有无AD分为AD组(76例)及非AD组(213例)，采用非条件logistic回归分析他汀类药物及其它相关因素对AD的影响。结果他汀类药物与AD的发生呈负相关(β值为-2.874，OR值为0.056，95%CI 为0.024～0.130，P<0.001)，高甘油三酯血症、腔隙性脑梗死、脑梗死后遗症与AD的发生呈正相关(P均<0.05)。结论使用他汀类药物可能是AD的保护因素；高甘油三酯血症、腔隙性脑梗死、脑梗死后遗症可能是AD发生的危险因素。

【关键词】阿尔茨海默病；他汀类药物；老年人；危险因素

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.07.011

Abstract【】ObjectiveThis study sought to evaluate the effects of statin use on the incidence of Alzheimer’s disease (AD) and to identify other potential risk factors for AD. MethodsA retrospective observational study was performed that assessed clinical records from 289 elderly patients. These patients were grouped into either the control group (213 patients) or the AD group (76 patients) based on the presence or absence of a positive diagnosis of dementia. The relationships between the development of AD and various factors, including statin use, were analyzed using unconditional logistic regression. ResultsWe found that statin use was negatively correlated with the incidence of AD (β=-2.874; odds ratio=0.056; 95% confidence interval: 0.024～0.130; P<0.001). In contrast, the presence of hypertriglyceridemia, lacunar infarction or cerebral infarction sequelae was positively correlated with the incidence of AD (P<0.05). ConclusionsRegular statin use may protect against the development of AD, whereas hypertriglyceridemia, lacunar infarction and cerebral infarction sequelae are all independent risk factors for developing AD.

收稿日期：(2015-02-08)

Effects of statins on Alzheimer’s diseaseWangYingzi，LiuFeng.DepartmentofGeriatrics，theFirstPeople’sHospitalofGuangzhouMedicalUniversity，Guangzhou510180，China

Correspondingauthor,LiuFeng,E-mail：pfys1103@126.com

【Key words】Alzheimer’s disease; Statins; Elderly; Risk factors

随着社会老龄化的加剧，阿尔茨海默病(AD)已成为影响老年人生活质量及增加家庭、社会经济负担不可忽视的一大疾病。国内已有有关AD危险因素的研究报道，但有关他汀类药物与AD的相关性，相关研究的结果存在相互矛盾之处，尚无肯定的结论[1]。笔者以在广州市第一人民医院住院的离退休老年干部为研究对象，探讨AD的危险因素，重点分析他汀类药物的暴露史与AD的关系。

对象与方法

一、研究对象

选取2013年10月至2014年10月因各种慢性疾病在我院老年病科住院的患者共289例作为研究对象，年龄(84.3±6.1)岁，其中AD 患者共76例(AD组)，临床诊断均符合美国《精神疾病诊断和统计手册》(DSM-Ⅳ)中AD的诊断标准，病程均大于1年；认知功能正常患者共213例(非AD组)。AD组排除经临床诊断AD后使用他汀类药物者，2组均排除肿瘤、慢性精神病、重度抑郁、帕金森病、癫痫、酒精中毒、药物成瘾、慢性肝肾疾病、非AD痴呆者。

二、调查方法及内容

调查人员：有专业临床工作经验的老年病科医师及医学硕士。调查方法：查阅我院老年病科住院患者的既往病历和访问受试者知情人。调查工具：自制的一般临床资料调查表、简易精神状态检查量表(MMSE)。调查内容：年龄、性别、吸烟与否、既往病史以及服用他汀类药物的剂量、种类、用药时间。各危险因素定义：①他汀类药物，至少服用过1种他汀类药物(例如洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀)，并且累计服药时间在6个月以上；②高血压病，安静状态下多次非同日测得血压大于或等于140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；③糖尿病，符合1999年WHO糖尿病诊断标准；④冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)，经冠状动脉CT血管造影术(CTA)或冠状动脉造影证实(至少有1支冠状动脉血管狭窄大于或等于50%)；⑤高甘油三酯血症，空腹状态下测定血浆甘油三酯大于2.3 mmol/L；⑥心律失常，包括心房颤动、房室传导阻滞；⑦周围血管病变，包括经超声诊断的颈动脉以及下肢动脉狭窄；⑧腔隙性脑梗死，经颅脑CT确诊；⑨脑梗死后遗症，指脑梗死发病1年以后，仍存在的半侧肢体活动障碍、语言不流利、偏盲等；吸烟，包括从不吸烟、现在吸烟(每日吸烟且吸烟量≥1支/日)、过去吸烟(戒烟时间≥6个月)。

三、统计学处理

使用SPSS13.0统计软件处理数据，首先对所有自变量进行单因素分析，采用Wald检验对回归系数进行检验。多因素分析采用非条件logistic回归模型，以AD的有无为因变量，通过逐步前进法纳入自变量，分析各因素的OR、95%CI以及P值。

结果

一、一般临床资料

289例患者中男230例，其中AD 56例(24.3%)；女59例，其中AD 20例(33.9%)。AD组年龄(86.0±5.0)岁，其中<80岁组7例、≥80且<90岁组51例、≥90岁组18例；非AD组年龄(83.4±6.3)岁，其中<80岁组38例、≥80且<90岁组147例、≥90岁组28例。

二、AD危险因素的单因素分析

通过对AD组和非AD组行单因素非条件logistic回归发现，年龄≥90岁(P=0.014)、高甘油三酯血症(P=0.029)是AD的危险因素，服用他汀类药物(P<0.001)是AD的保护因素，见表1。

表1　AD危险因素的单因素非条件

续表

注：a有些患者服用过1种以上的他汀类药物，主要用药量阿托伐他汀20～40 mg，辛伐他汀20～40 mg，普伐他汀40 mg，疗程均在6个月以上

三、多因素logistic回归结果

以AD为因变量，性别、年龄、吸烟状况、是否服用他汀类药物、高血压病、糖尿病、高甘油三酯血症、冠心病、心律失常、腔隙性脑梗死、脑梗死后遗症、周围血管病变为自变量，以逐步前进法进行logistic回归。结果显示，高甘油三酯血症(P=0.012)、腔隙性脑梗死(P=0.036)、脑梗死后遗症(P=0.006)是AD的危险因素，服用他汀类药物(P<0.001)是AD的保护因素，见表2。

表2AD危险因素的多因素非条件logistic回归结果

危险因素β值OR值95%CIP值高甘油三酯血症2.0287.6031.558～37.0910.012腔隙性脑梗死0.7732.1661.051～4.4630.036脑梗死后遗症1.3853.9961.480～10.7880.006服用他汀类药物-2.8740.0560.024～0.130<0.001Constant-0.8960.4080.007

讨论

根据AD国际组织(ADI)的报告，2015年亚太地区的痴呆人数将达到2 300万，预测到2050年将达到7 100万，而中国和日本是与痴呆相关的经济负担最重的国家，因此，对我国AD的早期预防势在必行[2]。

本研究以于我院就诊的离退休干部为研究对象，其受教育水平和经济状况相当，减少了相关偏倚。在本研究中，行单因素分析时，以年龄<80岁为参照，年龄≥90岁是发生AD的危险因素，而年龄80～90岁则尚无统计学意义。不管是行单因素分析还是多因素分析，使用他汀类药物均是AD发生的保护因素。中枢和外周胆固醇的合成是相互分离的，几乎所有脑内的胆固醇均为原位合成，他汀类药物是如何通过降低外周循环的胆固醇而影响脑内胆固醇，或是他汀类药物的多效性对中枢神经起保护作用，这些均未明确[3-4]。本文的高脂血症患者均为高甘油三酯血症，分析结果显示其是AD发生的危险因素。一项同时考虑性别和血脂成分对老年痴呆影响的研究表明，不论男女，总胆固醇或LDL-C与老年痴呆之间均无明显联系；低HDL-C和甘油三酯是老年男性痴呆的危险因素，这与本文的研究结果一致[5]。

本研究结果显示，脑梗死后遗症是AD发生的危险因素，单因素分析时，腔隙性脑梗死与AD的关系尚未有统计学意义，在调整混杂因素后发现其是AD发生的独立危险因素。最近的一项研究表明，对鼠双侧颈总动脉实施闭塞手术，可成功诱导脑缺血和行为、认知功能障碍[6]。

本研究未发现性别与AD之间的相关性，可能是样本量不足所致，另一原因可能是研究对象为老年干部人群，男性多于女性，从而造成了偏倚。台湾的一项研究显示，在强效他汀类药物中，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对降低男女患痴呆的风险没有差异(用风险指数HR评价)，辛伐他汀只降低了女性的HR，而低效他汀类药物却没有显示出这种差别。另外，不管是水溶性他汀类药物还是脂溶性他汀药物，均能降低女性的HR；而只有水溶性他汀类药物能降低男性的HR[7]。

国外较多关于吸烟和痴呆的研究，但仍存在不少争议。有研究表明不论男女，吸烟均是痴呆的危险因素[8-9]。也有研究显示吸烟和痴呆之间无相关性，本研究结果未显示吸烟是AD发生的危险因素[10]。另外，本研究未显示高血压病、糖尿病、冠心病、心律失常、周围血管疾病与AD之间有明显的相关性，可能是由于老年干部人群有规范的体检制度，对这些疾病的检出率高于普通人群，能及时给予干预。

综上所述，早期应用他汀类药物、调节血脂、预防脑血管疾病的发生，可能可以降低老年人AD的发病率，从而提高老年患者的生活质量以及减轻家庭和社会的经济负担。本研究具有一定的局限性：首先，缺乏病理检查，被诊断为AD的患者有可能包含有血管性因素；其次，样本量有限，在分析他汀类药物的暴露与AD的关系上，未对不同种类他汀类药物、用药剂量以及用药时间等进行具体的分析。因此，仍需要进行大样本量的前瞻性研究，以进一步探讨他汀类药物和AD之间的关系。

参考文献

[1]苗海军,邹婷,洪玉,郝晨光,卡比努尔·克依木,帕力达·阿不力孜,周晓辉.新疆汉族和维吾尔族人群阿尔茨海默病患病相关因素研究.中华老年医学杂志，2014，33(2):205-209.

[2]No authors listed. Dementia warning for the Asia-Pacific region. Lancet Neurol, 2015, 14(1):1.

[3]Willey JZ, Elkind MS. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors in the treatment of central nervous system diseases. Arch Neurol，2010, 67(9):1062-1067.

[4]Wang Q, Yan J, Chen X, Li J, Yang Y, Weng J, Deng C, Yenari MA. Statins: multiple neuroprotective mechanisms in neurodegenerative diseases. Exp Neurol,2011,230(1):27-34.

[5]Ancelin ML, Ripoche E, Dupuy AM, Barberger-Gateau P, Auriacombe S, Rouaud O, Berr C, Carrière I, Ritchie K. Sex differences in the associations between lipid levels and incident dementia. J Alzheimers Dis,2013,34(2):519-528.

[6]Damodaran T, Hassan Z, Navaratnam V, Muzaimi M, Ng G, Müller CP, Liao P, Dringenberg HC. Time course of motor and cognitive functions after chronic cerebral ischemia in rats. Behav Brain Res, 2014, 275:252-258.

[7]Chou CY, Chou YC, Chou YJ, Yang YF, Huang N. Statin use and incident dementia: a nationwide cohort study of Taiwan. Int J Cardiol,2014, 173(2): 305-310.

[8]Rusanen M, Kivipelto M, Quesenberry CP Jr, Zhou J, Whitmer RA. Heavy smoking in midlife and long-term risk of Alzheimer disease and vascular dementia. Arch Intern Med,2011, 171(4): 333-339.

[9]Rusanen K, Rovio S, Ngandu T, Niddinen A, Tuomilehto J, Soininen H, Kivipelto M. Midlife smoking, apolipoprotein E and risk of dementia and Alzheimer’s disease: a population-based cardiovascular risk factors, aging and dementia study. Dement Geriatr Cogn Disord,2010, 30(3):277-284.

[10]Garcia AM, Ramon-Bou N, Porta M. Isolated and joint effects of tobacco and consumption on risk of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis, 2010, 20(2):577-586.

(本文编辑：洪悦民)

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