氯吡格雷在缺血性脑卒中复发高危患者二级预防中的疗效和安全性

夏敬高

[摘要]目的观察抗血小板药物氯吡格雷在缺血性脑卒中复发高危患者二级预防中的长期疗效及安全性。方法采用艾森脑卒中风险评分（ESRS）量表筛选的急性非心源性缺血性脑卒中复发高危患者100例，随机分为氯吡格雷组和阿司匹林组，每组50例。两组均给予脑卒中基础治疗，氯吡格雷组每日予硫酸氢氯吡格雷片75mg和阿司匹林肠溶片lOOmg口服，1周后仅予硫酸氢氯吡格雷片75mg口服。阿司匹林组每日予阿司匹林肠溶片200mg口服，1周后每日子阿司匹林肠溶片lOOmg口服。随访90天和1年，观察两组缺血性脑卒中复发率及药物不良反应发生率。结果 随访90天，脑卒中复发率阿司匹林组为6.12%，氯吡格雷组为2.00%，差异无统计学意义（P>0.05）；药物不良反应发生率阿司匹林组为16.00%（其中1例为消化道出血），氯吡格雷组为2.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。随访1年，脑卒中复发率阿司匹林组为12.77%，氯吡格雷组为4.00%，差异有统计学意义（P<0.05）；总不良反应发生率阿司匹林组为38.00%，氯吡格雷组为8.00%，差异有统计学意义（P<0.01）。结论缺血性脑卒中复发高危患者二级预防中氯吡格雷可降低脑卒中复发风险，安全性好。

[关键词]艾森脑卒中风险评分量表；脑卒中；高危；二级预防；强化抗血小板治疗

中图分类号：R743.3

文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2015）03-0217-03

目前，中国每年新发脑卒中患者约200万，每年因脑卒中病死的约150万。在存活的脑卒中患者中，缺血性脑卒中约占70%，有相当比例的患者伴有多种危险因素，为复发性脑卒中的高危个体，年复发率还5%～20%。因此，对脑卒中患者进行科学的危险分层，加强缺血性卒中二级预防显得越来越重要。CAPRIE研究表明在既往有缺血性脑卒中患者中应用氯吡格雷的获益大干阿司匹林。艾森卒中风险评分（ESSEN Stroke Risk Score，ESRS）量表是根据氯吡格雷与阿司匹林治疗缺血性脑卒中风险患者试验（CAPRIE试验）开发而来的，在国外已验证其具有有效、可行的预测脑卒中复发风险的价值。本研究采用ESRS量表筛选缺血性脑卒中复发高危患者。经90天和1年的随访，比较氯吡格雷和阿司匹林在非心源性缺血性脑卒中二级预防的疗效及安全性，旨在指导缺血性脑卒中复发高危患者合理使用抗血小板药物，降低脑卒中复发风险。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取我院神经内科2012年2月至2014年2月收治的急性脑梗死患者100例，其中男56例、女44例，年龄37～95岁，平均（68.40±5.30）岁。本研究经过我院伦理委员会批准。患者均签署知情同意书。诊断均符合中华神经科学会2010脑梗死诊断标准：①急性起病；②有局灶性或全面性神经功能缺损；③症状和体征持续数小时以上；④头颅CT或MRI有责任梗死灶。采用在欧美脑卒中人群中进行过效度研究的ESRS量表筛选脑卒中复发高危风险者。排除标准：①氯吡格雷和阿司匹林过敏、哮喘者；②出血性脑卒中，脑梗死后出血转化或合并症状性脑出血；③血液系统疾病和活动性出血者；④近期有明确活动性消化性溃疡者；⑤合并肿瘤；⑥大面积脑梗死（梗死面积>3cm×3cm）伴意识障碍者；⑦严重肝功能、肾功能不全。

1.2 方法：所有入选病例均由1名经过培训的神经科医生采用盲法行ESRS量表评分。纳入患者根据治疗方式不同分为氯吡格雷组和阿司匹林组，每组50例。两组均给予相同的基础治疗（活血化瘀、神经保护）及强化他汀类药物治疗，合并高血压、糖尿病者分别给予降血压、降血糖治疗。氯吡格雷组每日予硫酸氢氯吡格雷片（Sanofi Pharma Britol-Myers SquibbSMC，商品名波立维，每片75mg，准文号国药准字J20040006）75mg及阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，商品名拜阿士匹灵，每片lOOmg，批准文号国药准字J20080078）lOOmg口服，1周后每日仅予硫酸氢氯吡格雷片75mg，口服。阿司匹林组每日予阿司匹林肠溶片200mg口服，1周后改为每日lOOmg口服。出院时进行规范的缺血性脑卒中二级预防指导，严格按照中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南（2010）进行规范化治疗，根据推荐意见降血压目标一般达到≤140/90mmHg，理想应达到≤130/80nHg，合并糖尿病患者血压严格控制在130/80mmHg以下。糖尿病血糖控制目标为糖化血红蛋白（HbAlc）<6.50%。强化他汀类药物治疗将低密度脂蛋白 胆固醇（LDL-C）降至2.07mmol/L以下或使LDL-C下降幅度>40%。

出院后90天和1年脑卒中门诊随访上述药物使用情况，如未能按期复诊采用电话随访。比较两组患者缺血性脑卒中复发率和药物不良反应发生率。

缺血性脑卒中复发评定：首次脑梗死发病后原有症状基本痊愈或好转后，再次出现新的体征或原有症状加重，经头颅CT或MRI检查提示有新发病灶或原有病灶扩大定义为缺血性脑卒中复发。

药物不良反应的判定：不良反应主要指胃肠道反应（包括上腹部烧灼感、恶心、呕吐、腹泻等症状）和颅内外出血（指脑出血、消化道出血、鼻出血等）。

1.3 统计学处理：应用SPSS12.0版统计软件进行统计分析，计量资料采用（ ±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用X²检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较：两组患者年龄、性别、既往高血压病史、糖尿病史、心肌梗死病史、其他心脏病史、外周动脉疾病史、吸烟史、既往TIA或缺血性脑卒中病史等比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者脑卒中复发率和不良反应发生率分析：随访90天阿司匹林组脑卒中复发率为6.12%（阿司匹林组1例因消化道出血改用其他药物，纳入统计复发率例数为49例），氯吡格雷组为2.00%，两组间差异无统计学意义（P>0.05）。阿司匹林组总不良反应发生率为16.00%（其中1例为消化道出血），氯吡格雷组为2.00%，两组间差异有统计学意义（P<0.05）。随访1年阿司匹林组脑卒中复发率为12.77%（阿司匹林组3例因消化道出血改用其他药物，纳入统计复发率例数为47例），氯吡格雷组为4.O%，两组间差异有统计学意义（p<0.05）。阿司匹林组总不良反应发生率为38.00%（其中3例为消化道出血），氯吡格雷组为8.00%，两组间比较差异有统计学意义（P<0.01），见表1。endprint

3 讨论

鉴于多项随机对照研究的结果，对于非心源性缺血性脑卒中患者均推荐使用抗小板药物降低脑卒中复发。其中，阿司匹林是临床应用和研究最为广泛的抗血小板药物，能有效地降低脑卒中风险。阿司匹林通过抑制血小板环氧化酶以抑制血栓烷的产生而发挥抗血小板聚集作用，但是不能抑制二磷酸腺苷（ADP）与不依赖TXA₂和ADP的第3条途径，故不能抑制大部分血小板聚集，长期应用还可能出现阿司匹林抵抗。同时，又常有胃肠道反应甚至诱发胃、十二指肠溃疡出血等不良反应。此外，有报道在服用阿司匹林的患者中，两年内心脑血管事件的复发风险仍高达8%～18%。因此，在一定程度上限制了其临床应用。

氯吡格雷是新一代的抗血小板药物，通过阻断不同诱导剂特别是ADP诱导的血小板膜糖蛋白IIb受体构型变化而降低其结合纤维蛋白原的能力，抑制血小板聚集，同时还可能抑制凝血酶、胶原等参与的第3条血小板活化途径。由于结构上的改变，氯吡格雷还能通过阻断ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其他激动剂诱导的血小板聚集，因而其抗血小板活性大大提高。有研究表明氯吡格雷除抗血小板聚集外还具有抗炎、稳定斑块作用，因而较阿司匹林有更好的疗效。CAPRIE研究表明在既往有缺血性脑卒中患者中，氯吡格雷治疗者发生终点事件（缺血性脑梗死、心肌梗死或血管源性死亡）的相对危险性比阿司匹林组降低14.9%，绝对危险下降3.4%（P=0.045），提示氯吡格雷对高复发风险的症状性动脉粥样硬化患者有明显的优势。有研究表明在ESRS评分中，高危患者应用阿司匹林联合双嘧达莫或氯吡格雷单药可能比用阿司匹林效果更好。因此，对脑卒中患者进行科学的危险分层尤为重要，对高危患者进行积极的抗血小板治疗，其获益可能更明显。目前没有检测脑卒中复发的“金标准”，ESRS量表已经在欧美脑卒中人群中进行过效度研究，显示其可以合理预测脑卒中和复合心血管事件的发生。研究显示ESRS量表得分3～6分者为高度风险，脑卒中每年复发风险率为7%～9%。本研究采用ESRS量表筛选缺血性脑卒中复发高危患者100例，两组患者入院时一般资料的比较无统计学意义（P>0.05）。90大随访时两组脑卒中复发率比较，差异无统计学意义（P>0.05）；不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05），说明短期内缺血性脑卒中复发高危患者二级预防应用氯吡格雷并不优于阿司匹林，但氯吡格雷在胃肠道耐受性和出血安全性方面优于阿司匹林。1年随访时两组脑卒中复发率比较，差异有统计学意义（p<0.05）；不良反应发生率相比，差异有统计学意义（P<0.01）。说明缺血性脑卒中复发高危患者长期应用氯吡格雷疗效优于阿司匹林，且长期应用不良反应较少，尤其胃肠道出血风险较阿司匹林显著降低。本研究结果提示对缺血性脑卒中复发高危患者长期应用氯吡格雷，患者获益可能更显著。

因本研究入选病例数尚少，未采用盲法评估，随访时间不长，不良反应观察指标较少，降低了结论的可靠性。今后工作中需要大样本、双盲、对照试验进行深入研究氯吡格雷在缺血性脑卒中复发高危患者二级预防中的长期疗效及安全性。endprint