早期目标导向型镇静用于ICU机械通气患者的临床观察

朱宇 张谦

近年来的研究发现，在ICU内进行机械通气的患者，早期进行深镇静可能是有害的,深镇静是拔管延迟的独立危险因素[1]，亦是其6个月病死率增加的独立危险因素[1]。浅镇静的意识越来越深入人心，但是怎样的浅镇静策略是简单易行，具有可操作性，一直是困扰ICU医师的现实问题。2013年Shehabi等[2]在Critical Care Medicine上发表的一项多中心试验研究中首次提出了早期目标导向型镇静策略(early goal-directed sedation,EGDS)，其关键因素包括在充分镇痛的基础上，使用右美托咪定为基础镇静药物，以浅镇静为目标，避免和最小化使用苯二氮卓类药物，为评估实施该镇静策略的可行性和安全性，笔者采取了单盲的前瞻性的研究方法，旨在研究早期目标镇静用于ICU机械通气患者的临床效果。

一、临床资料

1.一般资料：选取2014年1月至12月苏州中医院ICU住院期间需机械通气的患者41例，其中，男性29例，女性12例，平均年龄71岁。均需机械通气12 h以上，其中21例采取气管插管后48 h EGDS(右美托咪定为基础镇静)，剩余20例气管插管后采取非早期目标镇静策略的浅镇静(丙泊酚为基础镇静)。排除标准：年龄<18岁，妊娠或哺乳期；对任何一种镇静试验用药过敏；正在接受其他苯二氮卓类、氯胺酮、巴比妥类镇静药物治疗者；阿片类药物依赖，包括乙醇依赖者；重症肌无力患者；慢性肝肾功能不全者；低血容量休克者，平均动脉压低于55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa；心率低于55次/min，存在严重房室传导阻滞而未安装起搏器患者；GCS评分<8分者，急性或慢性神经功能不全。呼吸衰竭3例，AECOPD 7例，多发伤6例，重症哮喘4例，重症肺炎16例，化脓性胆管炎2例，心功能衰竭3例，两组患者在年龄、性别、体重方面均无统计学意义(表1)。

2.方法：A组右美托咪定1 μg·kg-1·h-1泵入45～60 min，维持剂量在0.2～0.8 μg·kg-1·h-1，若单独使用右美托咪定达最大剂量仍不能给患者带来舒适，可加用丙泊酚，丙泊酚泵入剂量为10～70 mg/h，最小维持剂量为10～30 mg/h，最大剂量可增至150 mg/h。B组使用丙泊酚镇静剂量范围在0.3～4.5 mg·kg-1·h-1，若单独使用丙泊酚达最大剂量仍不能给患者带来舒适，可加用咪达唑仑，咪达唑仑剂量0.08～0.10 mg·kg-1·h-1，需镇痛的患者选用芬太尼或吗啡镇痛，疗程均在48 h以内。

3.RASS镇静评分法，每4 h评估镇静目标，白天RASS评分0～-2分，夜间RASS评分-1～-3分。

4.观察指标：记录两组患者(1)镇静24、48 h的镇静评分及各组浅镇静的达标率。(2)两组平均动脉压、心率、呼吸频率。(3)需要治疗的心动过缓。(4)需要治疗的低血压。(5)呕吐的发生率。(6)呼吸频率或呼吸抑制发生率。(7)谵妄的发生率。

二、结果

1.EGDS能明显提高浅镇静达标率：持续镇静24 h，A组患者处于浅镇静及深镇静的比例分别为70%及21%，而B组则为45%及41%；持续镇静48 h， A组患者处于浅镇静及深镇静的比例分别为63%及37%，而B组则为45%及55%。

2.两组用药后循环呼吸改变：A组患者心率在给药后1 h 有明显下降。B组患者血压两组用药后1 h有明显下降。呼吸频率、氧分压、二氧化碳分压与用药前均无明显变化。

表1 右美托咪定组与丙泊酚组一般资料比较

表2 右美托咪定组与丙泊酚组用药前后患者循环及呼吸参数的变化情况

注：a表示在给药之后的对比，P<0.05

3.两组不良反应比较：两组患者镇静后不良反应具体情况，见表3。P<0.05，差异具有统计学意义。

表3 右美托咪定组与丙泊酚组患者镇静后不良反应比较[例(%)]

注：a表示与右美托咪定组比较：P<0.05

讨论本实验结果显示两组均能使患者有效镇静，但A组浅镇静的达标率明显高于B组，差异具有统计学意义。用药前后A组患者可发现有心率明显下降，但呼吸、平均动脉压、氧浓度无明显变化。而B组患者在用药前后平均动脉压有明显下降，而心率、呼吸、氧浓度无明显变化。A组发生呼吸抑制、呕吐、谵妄的几率明显低于B组，两组比较有统计学意义，而在心动过缓的发生率中A组明显高于B组。

右美托咪定是新型α2受体激动剂，具有镇静、镇痛作用，无呼吸抑制，是一种可唤醒的镇静剂。脑内α2受体最密集的区域在脑干的蓝斑。蓝斑是大脑内负责调节觉醒与睡眠的关键部位。因此，右美托咪定的中枢作用主要表现为抗焦虑和镇静[3-4]。右美托咪定作用于蓝斑核，可产生类似于自然睡眠状态的镇静，且其镇静作用具有剂量的依赖性[5-6]，小剂量右美托咪定镇静时，患者是可以被唤醒的，快速给予负荷剂量1 μg/kg右美托咪定，可引起短暂的高血压，反射性的降低心率，这是直接激活血管平滑肌内的α2BAR，产生血管收缩作用的结果[7]，随着，右美托咪定维持剂量的增加，患者血流动力学表现出明显的双向变化[8]，血压在短时间上升后，发生明显的下降，心率在因血压升高而反射性下降后，持续一段时间后两者共同恢复到基础状态，这可能与右美托咪定与位于脑干的血管舒缩中枢的α2AR结合，抑制中枢去甲肾上腺素的合成与释放，使交感中枢的张力下降；同时,其抑制脊髓前侧角细胞发放冲动，使交感神经张力下降，加强迷走神经心脏反射和压力感受反射有关[9]。而在较低的负荷和维持剂量情况下，血流动力学基本保持稳定，这一点在本实验中得到了证实。

丙泊酚是一种快速、短效静脉麻醉药物，普遍用于麻醉诱导及维持，他具有麻醉诱导迅速，苏醒快且功能恢复良好，但丙泊酚有循环抑制作用，在一些循环功能不稳定的患者常常引起血流动力学的较大波动，导致血管扩张，血压下降[10]，甚至影响心肌收缩力，导致心动过缓[11]。该实验中我们观察到采用A组浅镇静的达标率明显高于B组的患者，考虑与小剂量右美托咪定镇静时，患者处于自然睡眠的镇静状态，而丙泊酚作用时间快，苏醒亦快，在临床工作中亦出现深镇静与浅镇静交替的状态，从而不适合用于长时间的镇静。另有研究表明右美托咪定具有一定程度的镇痛效应[12]，而丙泊酚不具备镇痛效应，而当插管患者在镇痛不充分的情况，易出现用量过大，从而导致镇静过深。镇静药物的不良反应有心动过缓、口干、低血压、呼吸抑制、谵妄等，在本实验中两组患者均未出现严重并发症，但A组较B组易出现心动过缓，而B组易出现低血压、呼吸抑制、谵妄两组间具有统计学意义，但总体两种药物均安全实用，产生不良反应的几率较小。

2013年Shehabi等[2]在Critical Care Medicine上发表的一项多中心试验研究中首次提出了EGDS,其主要原则包括：(1)患者在机械通气12 h内实施。(2)选择阿片类或其他类药物充分镇静。(3)以右美托咪定作为基础镇静药物，必要时可联合丙泊酚镇静深度，避免或最小化使用苯二氮卓类药物。(4)Richmond躁动镇静评分(Richmond agitation sedation scale,RASS)维持在-2 ～1分的浅镇静目标。(5)每4 h进行一次疼痛、镇静评估，每天进行一次谵妄评估。(6)不需要每日中断镇静。采取早期目标镇静策略的患者，随时可唤醒，与医护人员有更好的合作交流能力，从而减少镇静过度，便于觉醒，促进早日撤机，机械通气时间更短，减少镇静药物的用量。这与当今的医疗理念和发展趋势是相符合的。

近年来，有多中心随机对照研究结果表明浅镇静较深镇静在缩短机械通气时间、减少ICU住院天数及病死率方面有明显优势[13-14]，亦有回顾性临床研究结果显示早期浅镇静能降低呼吸机依赖性、不良事件发生率及死亡率[15]。本实验中，两组患者的死亡率并无统计学意义，综合以上学者的论文及本次实验结果，考虑原因如下，本次入组的患者以内科患者为主老年病人占大多数，且此次实验入组例数非大样本，考虑到研究对象的安全性问题，我们采取了单盲研究，以上因素均可能出现偏差，但以笔者个人经验而言，浅镇静对于本身无基础疾病的外伤病人获益更多，是否有统计学意义，需进一步研究。

综上所述，通过本实验我们发现临床应用右美托咪定实现早期目标导向型镇静切实可行，患者浅镇静达标率高，舒适度高，安静配合，对生命体征干预少，副反应极少，安全有效，在临床具有广泛的临床应用前景。未来通过大样本的研究，可以进一步了解实现EGDS是否有助于患者早期拔管、降低死亡率等。

1 Shehabi，Yahya，Chan,Lucy，et al.Sedation depth and long-term mortality in mechanically ventilated critically ill ddult,2013，41(8):1983-1991.

2 Shehabi Y，Bellomo R，Reade MC，et al.Early goal-directed sedation versus standard sedation in mechanically ventilated critically ill patients:a pliot study*[J].Crit Care Med，2013，41(8)：1983-1991.

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