聚乙二醇干扰素α-2a 联合胸腺肽-α1 治疗慢性乙型肝炎的临床研究

张 文，余建国，朱贵忠，赵詹东，王晓伟

湖北医药大学附属襄阳市第一人民医院1.肝病内科;2.检验科，湖北 襄阳441000

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)具有一定传染性，较难治愈，其进展过程易产生一系列并发症，对患者身体健康及生存质量造成严重威胁［1］。目前，抗病毒治疗和免疫调节治疗是CHB 的两个主要治疗方法，但单药治疗效果欠佳。近年来，随着长效干扰素—聚乙二醇干扰素α-2a 的广泛使用，与其相关的临床研究不断出现，但有关聚乙二醇干扰素α-2a 与胸腺肽α1 联合应用的报道较少。本研究对140 例CHB 患者按照随机数字表法进行分组，分别采用聚乙二醇干扰素α-2a 及聚乙二醇干扰素α-2a 联合使用胸腺肽α1 治疗，观察两组患者的病毒载量、病毒应答及患者生存质量情况，为临床CHB 的治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009 年1 月-2013 年1 月于襄阳市第一人民医院住院治疗的CHB 患者140 例。纳入标准:(1)符合2010 年版的CHB 诊断标准［2］;(2)年龄18 ～65 岁;(3)HBsAg、HBeAg 阳性超过半年，HBV DNA 载量105～108copies/ml;(4)丙氨酸氨基转氨酶(ALT)水平为2 ～10 倍正常值上限，总胆红素(TBil)＜3 倍正常值上限;(5)未接受过核苷类似物药物治疗的初治者;(6)近半年未接受过免疫调节药物治疗。排除标准:(1)不符合上述纳入标准的患者;(2)合并心、脑、肾疾病及糖尿病、精神病、甲亢等并发症者;(3)合并甲型、丙型、丁型、戊型肝炎感染者。(4)准备受孕者，孕期或哺乳期妇女;(5)不配合治疗者。根据随机数字表法分为联合组和对照组，各70例。联合组男62 例，女8 例;年龄23 ～53 岁，平均年龄(36.9 ±8.7)岁;ALT 为(181.6 ±54.8)U/L，HBV DNA 载量为(7.3 ±0.8)log10copies/ml。对照组男60例，女10 例;年龄21 ～55 岁，平均年龄(37.1 ±8.9)岁;ALT 为(183.2 ±53.6)U/L，HBV DNA 载量为(7.4±0.9)log10copies/ml。两组患者一般情况比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法:所有患者根据临床症状及体征给予对症治疗，但禁用其他抗病毒药和免疫调节剂。对照组患者仅给予聚乙二醇干扰素α-2a 治疗，皮下注射180 μg，1 次/周;联合组患者给予聚乙二醇干扰素α-2a(剂量与对照组相同)治疗同时给予胸腺肽α1(成都地奥九泓制药厂，批号:021002)，皮下注射1.6 mg，2 次/周，治疗48 周，随访24 周。

1.2.2 观察指标:(1)观察两组患者HBV DNA 载量和病毒学应答情况。HBV DNA 载量采用荧光定量PCR 法定量检测，试剂购自深圳达普生物工程有限公司，以103copies/ml 为检出最低限。病毒学应答是指血清 HBeAg 消失和病毒载量 HBV DNA ＜103copies/ml;(2)针对慢性肝病患者生存质量的评定［1］:采用慢性肝病问卷(Chronic Liver Disease Questionnaire，CLDQ)评定，内容包括全身症状、腹部症状、乏力、活动、情感、焦虑6 个方面，共29 个项目，每方面1～7 分，得分愈低，生存质量愈差;(3)治疗过程发生的不良反应如头痛、腹痛、恶心等;(1)(2)(3)指标评定时间均为治疗前、治疗12 周、24 周、48 周。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0 统计软件进行分析，计数资料用率表示，两组间比较采用χ2检验，计量资料用±s 表示，两组间比较采用t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后HBV DNA 载量、病毒学应答情况 联合组在治疗12 周、24 周、48 周时HBV DNA 载量水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05);病毒学应答率明显高于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表1)。

表1 两组患者治疗12 周、24 周、48 周时HBV DNA 载量、病毒学应答情况比较Tab 1 Comparison of levels of HBV DNA load and virological response rates at 12，24，48 weeks after treatment between two groups

2.2 两组患者治疗前及治疗12 周、24 周、48 周时CLDQ 评分情况 两组患者治疗前及治疗后12 周时全身症状、腹部症状、乏力、活动、情感、焦虑评分差异均无统计学意义(P ＞0.05);在治疗24 周时，联合组乏力、焦虑评分及治疗48 周时全身症状、腹部症状、乏力、活动、焦虑评分均明显高于对照组，差异有统计学意义(P ＜0.05，见表2)。

2.3 不良反应 联合组发生头痛2 例，腹痛3 例，恶心5 例，磷酸肌酸激酶(CK)升高3 例，症状均轻微，不影响治疗，不良反应发生率为18.6%(13/70)。对照组发生头痛3 例，腹痛4 例，恶心4 例，腰膝酸软4 例，CK 升高2 例，症状均轻微，不影响治疗，不良反应发生率为24.3%(17/70)。两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义(χ2=0.679，P=0.41)。

3 讨论

干扰素是最早用于治疗CHB 的抗病毒药物之一，目前已广泛应用于临床。普通干扰素由于半衰期短，为4 ～16 h，静滴、肌注或皮下注射后24 h 或间歇日血药浓度显著下降甚至检测不到，为了维持有效的血药浓度则需每周注射3 次以上，从而形成峰-谷效应，当血药浓度处于峰值时，则会增加发热、寒战、头痛和肌痛等不良反应［3］。当血药浓度处于谷底值时，血中干扰素浓度较低，对病毒的抑制作用下降，则会使病毒水平反弹［4］，最终降低临床疗效。聚乙二醇干扰素α-2a是由普通干扰素与聚乙二醇聚合而成，其可避免被酶分解，从而显著延长有效血药浓度的持续时间，肌注180 μg 后，有效血药浓度可达168 h，减少了注射的次数，减少了峰-谷效应所致的相关并发症。据报道，聚乙二醇干扰素α-2a 主要分布于肝脏、血液，主要在肝脏中代谢，可预防肝纤维化，因此整体提高了临床疗效［5］。

表2 两组患者治疗前及治疗12 周、24 周、48 周时CLDQ 评分情况比较(±s)Tab 2 Comparison of CLDQ scores between two groups before and after 12，24，48 weeks treatment (±s)

表2 两组患者治疗前及治疗12 周、24 周、48 周时CLDQ 评分情况比较(±s)Tab 2 Comparison of CLDQ scores between two groups before and after 12，24，48 weeks treatment (±s)

注:与对照组同时间相比，◆P ＜0.05。

组别 例数 全身症状 腹部症状 乏力 活动 情感 焦虑对照组70治疗前 4.3 ±0.8 3.7 ±0.8 3.3 ±1.0 4.3 ±0.9 4.1 ±0.8 3.0 ±0.8治疗12 周 4.5 ±0.7 3.8 ±0.9 3.5 ±1.0 4.4 ±0.8 4.2 ±0.9 3.5 ±0.7治疗24 周 4.9 ±0.9 4.2 ±0.8 5.2 ±1.1 5.3 ±0.9 5.1 ±1.0 4.5 ±0.9治疗48 周 5.1 ±1.0 5.4 ±1.1 5.6 ±1.0 5.4 ±1.1 5.3 ±1.1 5.8 ±1.0联合组 70治疗前 4.2 ±0.9 3.6 ±0.9 3.2 ±0.9 4.2 ±1.0 4.0 ±0.7 3.0 ±0.7治疗12 周 4.5 ±1.0 3.8 ±0.8 3.5 ±0.8 4.5 ±0.9 4.4 ±0.8 3.6 ±0.8治疗24 周 5.1 ±1.0 4.3 ±1.0 5.7 ±1.0◆ 5.5 ±0.8 5.3 ±0.8 5.1 ±0.9◆治疗48 周 5.4 ±0.9◆ 5.7 ±1.2◆ 6.3 ±1.2◆ 5.9 ±1.0◆ 5.4 ±0.9 6.2 ±1.0◆

胸腺肽α1 是一种小分子生物活性多肽，属于免疫调节药物，其免疫活性强，可提高Th1 细胞活性，降低Th2 细胞活性，促进NK 细胞、内源性干扰素及白介素(IL-2)的合成与分泌并提高其活性，进而有效抑制乙肝病毒的复制及提高体液中乙肝病毒清除率;同时可促进细胞免疫功能恢复，增强机体抵抗力，减轻肝细胞的损伤;平衡CD4/CD8 细胞，减缓肝细胞的损伤速度，减轻损害程度［6］。治疗结束后仍可促进宿主细胞清除乙肝病毒，疗效持久而安全。

CLDQ 是评定慢性肝病患者生存质量的特异性量表，CHB 患者多伴有全身症状、腹部症状和活动功能障碍、乏力及情感障碍等临床表现。本研究通过观察治疗过程中HBV DNA 载量、病毒学应答、CLDQ 评分的变化来评价聚乙二醇干扰素α-2a 联合胸腺肽α1 治疗CHB 的疗效。结果显示，联合组治疗12 周、24 周、48 周时HBV DNA 载量较对照组明显降低，而病毒学应答率则明显升高，提示聚乙二醇干扰素α-2a 联合胸腺肽α1 对乙肝病毒复制的抑制作用较单独使用聚乙二醇干扰素α-2a 更强，其机制可能与聚乙二醇干扰素α-2a 强而持久的抑制病毒复制作用和胸腺肽α1 提高细胞免疫力、调节机体免疫功能可相互促进发挥作用［7］、胸腺肽α1 可打破被病毒入侵宿主细胞的免疫耐受［8］有关。由于聚乙二醇干扰素α-2a 联合胸腺肽α1 的抗病毒作用持久有效，同时使患者机体免疫力及抗病毒能力增强，随着治疗时间的延长，患者的全身症状、腹部症状、乏力、活动障碍、情感障碍及焦虑等方面逐渐得到了改善，本研究中联合组患者在治疗48 周时CLDQ 各方面评分均优于对照组，说明经两药联合治疗的患者生存质量明显提高。进一步对聚乙二醇干扰素α-2a、胸腺肽α1 联合应用的安全性进行研究，发现两药合用后不良反应的发生率与单独使用聚乙二醇干扰素α-2a 无明显差异，提示两药合用安全可靠。但本研究样本量较小，胸腺肽α1 是否存在减少聚乙二醇干扰素α-2a 不良反应的作用机制，尚需大样本、延长随访时间进一步观察研究。

总之，胸腺肽α1 具有抗病毒和调节免疫功能的作用，聚乙二醇干扰素α-2a 联合胸腺肽α1 治疗CHB的优势有:(1)胸腺肽α1 可增强细胞免疫，聚乙二醇干扰素α-2a 有较强抗病毒复制作用，二者协同使用可提高疗效;(2)聚乙二醇干扰素α-2a 在抑制病毒复制时，可能残留部分HBV cccDNA 未被清除，而胸腺肽α1 可打破宿主细胞的免疫耐受，从而增强抗病毒作用;(3)干扰素的长期使用会使患者机体产生抗体，而聚乙二醇干扰素α-2a、胸腺肽α1 联用可减少干扰素的使用时间和剂量，从而提高疗效;(4)CHB 患者机体免疫力低下，聚乙二醇干扰素α-2a、胸腺肽α1 联用可同时增强抗病毒能力和机体免疫功能，提高病毒清除率，降低聚乙二醇干扰素α-2a 的不良反应，进而改善患者预后。因此，聚乙二醇干扰素α-2a 联合胸腺肽α1 治疗可作为CHB 治疗的一个有效方法进行推广。

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