淋巴结阴性Ⅰ～ⅡA期非小细胞肺癌的预后因素分析

淋巴结阴性Ⅰ～ⅡA期非小细胞肺癌的预后因素分析

苏海兵

作者单位:434300 武汉大学基础医学院公安县人民医院

【摘要】目的评估影响淋巴结阴性Ⅰ～ⅡA期非小细胞肺癌的预后因素及辅助化疗疗效的因素。方法回顾性分析302例行根治性手术患者的临床资料。分析评估生存预后因素和有关辅助化疗的临床病理因素。结果近90%的患者接受肺叶切除或肺纵隔淋巴结切除术，其他患者行楔形切除。ⅠA期患者为35%，ⅠB期49%和ⅡA期16%。病理类型(P=0.02)，肿瘤直径(P=0.01)和T分期(P<0.001)为辅助化疗疗效的影响因素。同时，手术类型，淋巴管浸润(LVI)，病理类型和复发是预测总生存期(OS)的重要因素；手术类型、T分期、LVI和胸膜入侵与无病生存率(PFS)相关。多因素分析显示手术类型(P<0.001，HR：1.91)和复发(P<0.001，HR：0.007)是OS的独立预后因素；胸膜入侵(P=0.01，HR：0.57)和LVI(P=0.004，HR：0.57)为PFS的独立预后因素。结论Ⅰ～ⅡA期淋巴结阴性非小细胞肺癌患者预后主要受到手术类型，淋巴管浸润(LVI)，组织学分级和复发情况的影响。

【关键词】非小细胞肺癌；淋巴结阴性；辅助化疗；预后

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.014

中图分类号：R734.2

收稿日期(2015-01-28修回日期 2015-07-28)

Prognostic Factors for Lymph Node Negative Stage Ⅰ and ⅡA Non-small Cell

Lung Cancer

SUHaibin.Gong'anPeople'sHospital,Wuhan,434300

Abstract【】ObjectiveTo evaluate the prognostic factors and factors related with efficacy of adjuvant treatment for stage Ⅰ and ⅡA non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsClinical data of 302 patients who had undergone curative surgery were retrospectively analyzed.Prognostic factors regarding survival and clinicopathological factors related to adjuvant chemotherapy were analyzed.ResultsNearly 90% of the patients underwent lobectomy or pneumonectomy with mediastinal lymph node resection.For the others,wedge resection were performed.The patients were diagnosed as stage ⅠA (35%),ⅠB (49%)and ⅡA(16%).Histopathological type (P=0.02),tumor diameter (P=0.01)and T stage (P<0.001)were found to be related to adjuvant chemotherapy decisions.While operation type,lypmhovascular invasion (LVI),T stage and the presence of recurrence were important factors in predicting overall survival (OS).Operation type,T stage,LVI,and visceral pleural invasion were related with disease free survival.Multivariate analysis showed operation type (P<0.001,hazard ratio HR:1.91)and the presence of recurrence (P<0.001,HR:0.007)were independent prognostic factors for OS,as well visceral pleural invasion (P=0.01,HR:0.57)and LVI (P=0.004,HR:0.57)for disease free survival.ConclusionPrognosis of stage Ⅰ and ⅡA lymph node-negative NSCLC patients are mainly influenced by the type of surgery,LVI,histological grade and recurrence.

【Key words】Non-small cell lung cancer(NSCLC)；Lymph node negative；Adjuvant chemotherapy；Prognosis

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1473～1476)

手术切除为治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的标准方法，但已有研究报告Ⅰ～Ⅱ期患者的5年存活率为50%～70%。Ⅰ期的复发率甚至为30%[1]。随机试验已经证实，手术完全切除NSCLC之后，微转移将导致复发，辅助化疗能够起到降低复发率的作用。虽然辅助化疗有益于延长OS，但据报道Ⅰ～Ⅱ期的复发率仍有40%～60%[2]。因此评估影响化疗的预后因素非常重要。本研究的目的是要评估淋巴结阴性Ⅰ～ⅡA期非小细胞肺癌预后的影响因素和临床病理因素与辅助化疗的相关性。现报告如下。

1资料与方法

1.1临床资料

回顾性分析302例行根治性手术患者临床资料。女性49例，男性253例。患者年龄20～84岁，中位年龄69岁，其中133例年龄小于50岁。近90%患者有吸烟史。ECOG 体能状态评分为0，1或2的比例各占55.2%，42.7%和2.1%。患者均接受肺叶切除术，肺切除或楔形切除纵隔淋巴结清扫。267例患者接受肺叶切除术(70.9%)和肺切除(17.5%)，35例(11.6%)行楔形切除术。根据美国癌症联合委员会(AJCC)第7版进行肿瘤分期。PT1和T2肿瘤无淋巴结转移患者列入本研究范围。排除标准：远处转移或淋巴结转移。临床信息包括患者年龄，性别，吸烟史，手术类型，病理类型，T分期，肿瘤大小，胸膜入侵，淋巴，神经周围和血管侵犯，术后辅助化疗，复发和生存率。本研究获得患者知情同意书及医学伦理委员会的批准。

1.2观察指标

对辅助化疗患者与非辅助化疗患者临床病理方面的因素进行比较，如年龄、性别、吸烟史、ECOG体能状态(PS)、手术类型、病理类型、肿瘤直径、T分期、LVI、PNI、胸膜入侵和复发率。

1.3统计学方法

所有数据采用SPSS 17.0统计软件进行分析。临床病理特征的比较采用卡方检验和Fisher精确检验。辅助化疗的预测因素采用Logistic回归分析。生存分析和曲线根据Kaplan-Meier方法建立，对数秩检验进行比较。中位随访时间计算为所有患者中位观察时间。PFS被定义为从手术至最后随访的时间，复发被定义为自手术结束至发现复发。Cox比例风险模型进行生存预后相关的因素单因素和多因素分析。多元P值被用来表征这些因素的独立性。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2结果

2.1生存情况分析

淋巴结切除中位数为6(范围1～38)。平均随访22.6个月(范围：1～132个月)，复发132例(43.7%)。5年PFS和OS率分别为34.8%和53.8%。中位PFS时间为34.4个月(SE：3，95%CI：28.4～40.3)，中位OS时间为67.5个月(SE：10.7，95%CI：46.4～88.7)。

2.2辅助化疗及副反应

135例(44.7%)接受铂类辅助化疗。铂类联合长春瑞滨(N=70，52%)，紫杉烷(N=23，17%)，依托泊苷(N=28，20.7%)或吉西他滨(N=14，10.3%)。化疗周期中位数为4，只有6例因为血液学毒性停止辅助化疗。无治疗相关性死亡病例。52例患者出现3～4级毒性，其中29例血液学毒性(55.8%)，5例发热性中性粒细胞减少(9.6%)，15例胃肠系统反应(28.8%)，3例肾毒性(5.8%)。非鳞状细胞癌、肿瘤直径≥4 cm、病理分期ⅠB期和Ⅱ期患者接受多次辅助化疗。辅助化疗与患者性别，年龄,PS,吸烟史，手术类型，PNI，胸膜入侵，LVI，和复发无关。T分期，病理类型及肿瘤直径是辅助化疗显著的预测因素(P<0.001，OR：1.55，95%CI：0.88～2.71；P=0.01，OR：1.96，95%CI：1.17～3.30；P=0.008，OR：1.04，95%CI：0.50～1.88)。见表1。

表1　辅助化疗疗效的独立预测因素

2.3单因素分析

单因素分析显示，手术类型(肺叶切除术，肺切除术，楔形切除术，P=0.01)，LVI(P=0.02)，病理类型(P<0.001)和复发(P<0.001)是影响OS预后的重要因素，此外，手术类型(P=0.03)，T分期(P=0.04)，LVI(P<0.001)和胸膜入侵(P=0.01)是影响PFS预后的重要因素，见表2。改良手术患者的OS和PFS均优于楔形切除术患者；此外LVI降低患者OS和PFS。辅助化疗患者的5年OS率为56.6%，无辅助化疗患者的5年OS率为53.6%，差异无统计学意义(P=0.6)，可见是否辅助化疗对5年OS影响不大。

2.4多因素分析

Cox比例风险模型和多因素分析表明，胸膜入侵和LVI为PFS的独立预后因素(P=0.01，HR：0.57;95%CI：0.3～0.9和P=0.004，HR：0.57;95%CI：0.3～0.8)；手术类型和复发为OS的独立预后因素(P<0.001，HR：1.91;95%CI：1.3～2.7和P<0.001，HR：0.007;95%CI：0.001～0.055)，见表3。

表2　影响OS预后和PFS预后的单因素分析

表3　PFS多因素分析

3讨论

非小细胞肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，即使患者被诊断为早期，复发率依然很高[3]。ⅠA至ⅢA期5年OS率为73%～25%。顺铂为基础的辅助化疗可降低复发风险，但辅助化疗没有在淋巴结阴性ⅡA NSCLC患者早期阶段得到证实。IALT试验证明Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC患者5年的生存优势为4%。JBR.10试验的随访报道称，非小细胞肺癌切除患者的生存优势超过9年。但他们的研究包括ⅠB期(45%)和Ⅱ期(55%)患者[4]。 本研究302例患者中35%ⅠA期患者,49%是ⅠB期，16%为ⅡA期。癌症和白血病B组(CALGB)9633例试验评估了辅助化疗在ⅠB期(T2N0)NSCLC患者中的优势发现，3年OS显著优于观察组，但亚组分析显示，术后辅助化疗且肿瘤直径> 4 cm的患者其生存率显著不同于其他组[5]。非小细胞肺癌(第7版)的一个重要区别是T2根据肿瘤直径重新分为T2a期(3 cm7 cm的T2期被重新分类为T3期。原先T2N0期分为T2aN0(ⅠB)、T2bN0(ⅡA)和T3N0(ⅡB)期。在CALGB研究中的T2N0患者按AJCC第6版筛选得到，这意味着所有肿瘤直径均>3 cm患者纳入研究范围。肿瘤直径中位数为4 cm，范围0～14 cm。他们还进行了亚组分析，发现辅助化疗且肿瘤小于4 cm的患者并不具有生存优势[5]。本研究如果排除ⅠA期肿瘤患者，则有119例患者肿瘤≤3 cm(39.4%)，单因素分析其PFS明显延长，OS明显高于肿瘤>3 cm的患者的OS，但差异并不显著(98.3 比63.4个月，P=0.1)。本研究虽属于回顾性研究，但我们的研究根据AJCC第7版评估患者分期，研究结果具有一定的意义。135例患者(44.7%)接受铂类辅助化疗[6]。铂合联合长春瑞滨(N=70，52%)，紫杉烷(N=23，17%)，依托泊苷(N=28，20.7%)或吉西他滨(N=14，10.3%)。化疗周期中位数为4，只有6例因为血液学毒性停止辅助化疗[7]。无治疗相关性死亡。52例患者出现3～4级毒性。29例血液学毒性(55.8%)，5里发热性中性粒细胞减少(9.6%)，15例胃肠系统反应(28.8%)，3例肾毒性(5.8%)。非鳞状细胞癌，肿瘤≥4 cm，病理分期ⅠB期和Ⅱ期患者接受多次辅助化疗[8]。

我们分析了Ⅰ～ⅡA期 NSCLC淋巴结阴性患者辅助化疗和影响生存率的预后因素。我们发现T分期、病理学类型及肿瘤直径是影响辅助化疗的最重要因素。单因素分析显示，手术类型(P=0.01)，LVI(0.02)，病理类型(P<0.001)和复发(P<0.001)是影响OS预后的重要因素，此外，手术类型(P=0.03)，T分期(P=0.04)，LVI(P<0.001)和胸膜入侵(P=0.01)是影响PFS预后的重要因素。Cox比例风险模型和多因素分析表明，胸膜入侵和LVI为PFS的独立预后因素(P=0.01，HR：0.57;95%CI：0.3～0.9和P=0.004，HR：0.57;95%CI：0.3～0.8)；手术类型和复发为OS的独立预后因素(P<0.001，HR：1.91;95%CI：1.3～2.7和P<0.001，HR：0.007;95%CI：0.001～0.055)。

综合以上分析，Ⅰ期和ⅡA期淋巴结阴性非小细胞肺癌患者预后主要受到手术类型，淋巴管浸润(LVI)，病理类型和复发情况的影响。患者OS预后分析取决于对以上风险因素的评估[9]。T分期，病理类型，LVI，胸膜入侵是预测OS或PFS的重要因素。

参考文献

[1]温浙盛,马骏,侯景辉,等.ERCC1 β-tubulin Ⅲ 与 ⅢA-N2 期非小细胞肺癌辅助化疗的临床研究〔J〕.中国肿瘤临床,2011,38(15):886-889.

[2]温浙盛,马骏,侯景辉,等.ERCC1 和 BRCA1 与非小细胞肺癌完全切除术后铂类化疗及预后的临床研究〔J〕.中华肿瘤防治杂志,2011,17(24):2030-2034.

[3]闫相涛,朱辉,王慧娟,等.辅助化疗在早期可手术非小细胞肺癌治疗中的地位〔J〕.中国肺癌杂志,2011,14(3):281-285.

[4]徐风华,郭荣荣,李欣,等.非小细胞肺癌患者 ERCC1 表达与铂类药物化疗敏感性的相关性的系统分析〔J〕.中国临床药理学与治疗学,2013,18(1):45-50.

[5]Strauss GM,Herndon JE 2nd,Maddaus MA,et al.Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage ⅠB non-small-cell lung cancer:CALGB 9633 with the cancer and leukemia group B,radiation therapy oncology group,and north central cancer treatment group study groups〔J〕.J Clin Oncol,2008,26(31):5043-5051.

[6]伍建蓉,郑玲,谷焰,等.晚期非小细胞肺癌中 ERCC1 蛋白表达与铂类化疗药物敏感性的关系〔J〕.实用癌症杂志,2013,27(6):574-577.

[7]李标,林伟民,李富,等.新辅助化疗在局部晚期非小细胞肺癌外科手术的应用价值〔J〕.临床肺科杂志,2013,18(7):1285-1286.

[8]柳荫江,薛亮,葛棣,等.ⅢA 期非小细胞肺癌患者新辅助化疗的疗效分析〔J〕.中国临床医学,2011,17(6):809-810.

[9]程少毅,冯征,周勇安,等.新辅助化疗对局部晚期非小细胞肺癌患者术后生存质量的影响〔J〕.现代生物医学进展,2014,14 (13):2465-2468.

(编辑：甘艳)