大剂量多次分割立体定向放疗对听神经瘤的疗效分析

·临床研究·

大剂量多次分割立体定向放疗对听神经瘤的疗效分析

陈志萍溝脇尚志小倉健宇藤惠平岡眞寛

作者单位:330029 江西省肿瘤医院(陈志萍)；日本京都大学附属病院放射线治疗科(溝脇尚志，小倉健，宇藤惠，平岡眞寛)

【摘要】目的评价大剂量分割立体定向放疗(hypo-FSRT)治疗听神经瘤患者在肿瘤局部控制及有效听力保存等方面的临床价值。方法回顾性分析47例单侧听神经瘤患者，中位年龄61岁，放疗前19例患者持有有效听力，肿瘤最大径中位值20 mm，处方剂量：等中心总剂量25 Gy，5次分割，每日1次，80%剂量曲线包绕计划靶区(PTV)边缘。采用实体瘤消退评价标准(RECIST)改良版1.1评估肿瘤消退情况。采用Gardner-Robertson Class评估听力保存情况。SPSS 18.0软件进行统计分析。结果中位随访及听力随访时间分别为61及52个月，30例(63.8%)、13例(27.67%)及4 例(8.5%)患者分别出现肿瘤部分缩退(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，根据Kaplan-Meier生存分析，5年肿瘤局部控制率为90.4%，放疗前肿瘤是否合并囊变成分在肿瘤控制方面存在显著性差异(P=0.015)，合并囊变的肿瘤预示放疗后出现肿瘤进展的可能性大。放疗后14例(29.8%)患者出现肿瘤暂时性增大。1、3、5年患者有效听力保存率分别为68.4%,62.1%及35.5%。有效听力保存与未保存患者在肿瘤消退情况方面存在明显差异(P=0.017)。1例(2.1%)患者行挽救性手术，2例(4.3%)患者行VP-脑室分流术，2例(4.3%)患者新出现三叉神经轻度麻痹。结论Hypo-FSRT(25 Gy/5次)治疗单侧听神经瘤可有效控制肿瘤，放疗后并发症发生率低。影像定期随访中观察到肿瘤暂时性增大及逐渐缩退过程。放疗前肿瘤合并囊变预示患者放疗后出现肿瘤进展的机率更高。

【关键词】听神经瘤；立体定向技术；放射治疗；分割模式

基金项目：2014年度日本武田科学振兴财团奖学金赞助

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.10.006

中图分类号：R739.4

收稿日期(2015-06-09修回日期 2015-08-24)

Clinical Efficacy of Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy in Five Fractions for

Acoustic Neuromas

CHENZhiping,MizowakiTakashi,KengoOgura,etal.JiangxiCancerHospital,Nanchang,330029

Abstract【】ObjectiveTo study the clinical outcomes of hypofractionated stereotactic radiotherapy (hypo-FSRT) for acoustic neuromas (ANs).Methods47 patients with unilateral acoustic neuroma were treated consecutively with hypo-FSRT.The median age was 61 years old.19 patients kept serviceable hearing status prior to hypo-FSRT.The median value of the maximum diameter was 20 mm.25 Gy in 5 fractions in a week was prescribed at the isocenter and the planning target volume (PTV)was covered by the 80% isodose line.Statistical analyses were performed with IBM SPSS statistics version 18 (sig.P< 0.05).ResultsThe median follow-up and audiometric follow-up were 61 and 52 months,respectively.Estimated local progression-free probability at 5 years were 90.4%.Existence of cystic component before hypo-FSRT had a significantly worse impact on local control (P=0.015).Temporary expansion of tumors was observed in 14 patients (29.8%).Estimated hearing preservation probability at 1,3 and 5 years was 68.4%,62.1% and 35.5%,respectively.Hearing preservation was significantly related to tumor response (better in PR cases,P=0.017).Salvage surgery and VP-shunt surgery was required in one and two cases,respectively.2(4.3%)patients experienced newly mild symptom in trigeminal nerve function.ConclusionHypo-FSRT in 5 fractions for unilateral acoustic neuroma can achieve excellent tumor local control with no severe facial and trigeminal complications.Tumor expansion during the imaging follow-up is observed while majority is temporary.Cystic ANs has higher risk of tumor progression.

【Key words】Acoustic neuroma;Stereotaxic techniques;Radiotherapy;Dose fractionation

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1443～1448)

听神经瘤(ANs)起源于前庭神经的良性肿瘤，其早期症状为耳鸣，听力下降，眩晕及头晕等，随着肿瘤增大，超出内听道(IAC)或对脑干及第四脑室产生压迫，患者可能出现的症状：三叉神经麻痹，面神经瘫痪，小脑共济失调及颅内高压等[1]。

近年来随着影像技术及诊断水平不断提高，听神经瘤发病率亦逐年增加[2-3]。听神经瘤生长通常缓慢，甚至少部分呈现不生长现象[4-5]。因此，对于无症状小型听神经瘤通常首选观察，严密影像随访。对于有症状或中大型听神经瘤，可选择微创手术(MS)及立体定向放射治疗。与MS相比较，立体定向放射治疗具有相近的肿瘤局部控制率、更高神经功能保存率及无手术风险等优势[2,6]。

立体定向放疗分为单次立体定向放射外科(SRS)、常规多次分割立体定向放疗(FSRT)及大剂量多次分割立体定向放疗(hypo-FSRT)。FSRT与SRS相比较[7]，两者肿瘤局部控制相似，前者在神经功能保护方面优于后者，因此对于较大的听神经瘤，采用FSRT治疗更佳。FSRT通常需要5～6周完成，对于良性肿瘤其治疗时间显得过长。hypo-FSRT可以大大缩短患者的治疗时间，然而有关hypo-FSRT治疗听神经瘤的疗效研究非常有限[8-9]。

本研究目的通过回顾性分析大剂量分割立体定向放疗(hypo-FSRT)治疗听神经瘤患者的临床转归，评价hypo-FSRT在肿瘤局部控制及有效听力保存方面的临床价值。

1资料与方法

1.1病例资料

经京都大学附属病院机构审查委员会批准后对2007年2月至2012年3月期间在京都大学病院治疗的47例单侧听神经瘤患者进行回顾性研究。患者中位年龄61岁(25～82岁)，20例患者曾接受过手术切除，病理证实为听神经瘤，其它患者通过MRI平扫加增强扫描诊断。放疗前19例患者持有有效听力，肿瘤最大径中位值20 mm(8～40 mm)，肿瘤体积中位值2.7 cm3(0.2～19.0 cm3)。患者症状有听力下降，耳鸣，头晕，眩晕，三叉神经，面神经功能障碍及小脑共济失调等(表 1)。

hypo-FSRT治疗入选标准如下：①无症状的小肿瘤(<1.0 cm)，经观察后肿瘤增大或出现症状；②有症状的中小肿瘤(1.0～3.0 cm)；③手术后残留或经观察发现肿瘤增大；④大肿瘤(> 3.0 cm)，患者身体状况无法手术或拒绝手术和(或)常规分割放射治疗。所有患者治疗前均签署hypo-FSRT治疗知情同意书。

1.2hypo-FSRT放射治疗

所有患者均采用Novalis/ExacTrac立体定向放疗系统(BrainLAB,Feldkirchen,Germany)完成CT模拟定位、放疗计划制定及放疗实施[10]。

表1　患者一般临床资料(例，%)

注：有效听力指放疗前纯音敏锐度(PTA)≤50 dB;手术史指放疗前患者接受听神经瘤手术切除。

1.2.1CT模拟定位患者仰卧位，采用专门的立体定向放疗面膜进行头部固定(图1)，装上坐标定位器(localizer)后进行增强CT模拟扫描，所有 CT 扫描是通过 CT 模拟机(GE Healthcare,Milwaukee,WI,USA)以1.25 mm层厚获得，扫描范围颅顶至颈2～3椎体水平。

1.2.2放疗计划制定CT模拟扫描图像导入iplan计划系统(iPlan 4.1.2,Brainlab，Germany),通过MRI-CT融合，勾画大体肿瘤体积(GTV)，计划靶区体积(PTV)为GTV外放1 mm形成。危及器官包括脑干、双侧眼球、晶体、视神经及视交叉等。所有计划均采用三道弧照射，处方剂量统一为：PTV中心点总剂量25 Gy，分5次，连续照射，80%剂量曲线包绕PTV边缘。危及器官剂量控制在安全范围之内。

1.2.3放疗计划实施放疗通过Novalis 直线加速器实施(Novalis TX Linear Accelerator)完成。患者采用与CT模拟定位时相同体位及固定后装上BrainLAB头架(其上带有6个可被红外线识别的标记点)，从头尾、腹背及左右三个方向进行体位校正，确保摆位误差在允许范围之内(误差值：≤ 1 mm)后开始实施hypo-FSRT治疗。

1.3 随访及疗效评估

放疗后3年内每3～6个月复查一次，复查内容主要包括影像学检查(增强CT或MRI为主)及听力检查。3年后则每年复查一次。(为了确保按时复查，通常每次随访结束时预约下次随访日期，在患者随访日期前工作人员电话通知提醒复查)。通过计算最大肿瘤层面最长径(mm)×最长垂直短径(mm)评估肿瘤大小变化，根据实体瘤消退评价标准(RECIST)改良版1.1评估肿瘤消退情况[11]，肿瘤完全消退为CR，消退≥ 30%为肿瘤部分消退(PR)，增大≥ 20%为肿瘤进展(PD),介于PR与PD之间为肿瘤稳定(SD)。肿瘤完全消退、部分消退及稳定视为肿瘤无进展。采用Gardner-Robertson Class[12]评估听力保存情况，Gardner-RobertsonⅠ和Ⅱ级有效听力视为有效听力。本研究主要终点为评估hypo-FSRT肿瘤局部控制，听力保存及并发症。次要终点为影响肿瘤局部控制及听力保存的相关因素分析。

1.4统计学方法

应用SPSS 18.0统计软件将所得病例临床资料建立数据库，并统计分析。肿瘤局部控制率及听力保存率采用 Kaplan-Meier方法[13]进行分析及制图，采用Mann-Whitney U 检验及Log-rank检验亚组间差异。P< 0.05视为具有显著的统计学意义。采用GraphPad Prism vision 5软件制作肿瘤变化及听力变化动态图。

2结果

所有患者无间断完成hypo-FSRT.治疗前有37例患者曾采取观察方法，经过密切随访发现肿瘤或症状进展后开始接受hypo-FSRT治疗。

2.1肿瘤局部控制情况

中位随访时间为61个月(9～92个月)，放疗后肿瘤CR、PR、SD 及PD率分别是0(0例)、63.8% (30例)、27.67% (13例)及8.5% (4例)，根据Kaplan-Meier生存分析，5年肿瘤局部控制率90.4% (95%CI:76～96.4)(图1)。4例患者分别在放疗后4、12、20、49个月时出现肿瘤进展。放疗前肿瘤体积分别为2.3、2.3、3.3及 10.2 cm3。1例患者接受挽救性手术切除。其他3例患者处于观察阶段。通过Mann-Whitney U及Log-rank检验，≥60岁与<60 岁患者(P=0.929)、患者性别(P=0.445)、 肿瘤大小 (P=0.395)、放疗前是否手术(P=0.444)在肿瘤控制方面均无统计学上差异。而放疗前肿瘤是否合并囊变具有显著性差异(P=0.015)。肿瘤合并囊变放疗后出现PD的风险更大。

2.2肿瘤暂时性增大情况

14例(29.8%)患者出现肿瘤暂时性增大，图2显示14例患者肿瘤动态变化过程。hypo-FSRT结束与肿瘤增大到PD间隔中位时间为6个月(1～21个月)；hypo-FSRT结束与肿瘤开始缩小的中位间隔时间是18个月(7～39个月)。放疗后肿瘤是否合并暂时性增大在肿瘤控制方面无显著性差异(P=0.185)。

图1　肿瘤局部控制曲线

Y轴显示最大层面的肿瘤大小

2.3听力保存情况

中位听力随访时间为52个月 (6～72个月)，31.6%(6例)患者保留有效听力。根据Kaplan-Meier统计分析1、3、5年患者听力保存率分别为68.4%(95% CI:42.8～84.4)、62.1% (95% CI:19.6～62.1)及35.5% (95% CI:15.2～56.6),见图3。对听力保存与听力丧失患者进行分析，发现在患者年龄(P=0.423)、肿瘤大小(P=0.296)、放疗前听力分级(P=0.931)、是否手术(P=0.273)、肿瘤暂时性增大(P=0.663)以及肿瘤局部控制率(P=0.802)方面均无显著差异，而肿瘤PR率方面有统计学上差异(P=0.042)，保存听力者肿瘤消退均为PR。图4显示13例听力丧失患者放疗后听力下降过程，放疗结束与听力丧失之间中位时间为15个月(2～50个月)。

注：虚线为95%可信区间。

图4　听力丧失患者的听力下降曲线

2.4相关症状变化及副作用

1例(2.1%)患者行挽救性手术，2例(4.3%)患者行VP-脑室分流术，三叉神经功能及面神经功能保存率分别为91.5%(43 例)及 97.9%(46例)。2例(4.3%)患者新出现三叉神经轻度麻痹(表2)。无患者出现脑干放射性坏死或继发第二恶性肿瘤。

3讨论

Sakanaka等[14]回顾性分析1998～2006年间在京都大学附属病院治疗的听神经瘤患者，将患者分成FSRT组(30～39 Gy/10～13次)及hypo-FSRT组(20～24 Gy/5～6次)，发现两组在肿瘤控制及神经功能保存等方面均无统计学差异。基于此项研究结果，2007年始京都大学附属病院制定听神经瘤的hypo-FSRT剂量分割模式，统一为肿瘤中心点总剂量25 Gy，分5次照射，80%剂量曲线包绕PTV边缘，通过hypo-FSRT治疗患者可大大缩短治疗时间。

SRS因可获得与微创手术相当的肿瘤局部控制率并具有较高的神经功能保存能力同时没有手术风险、麻醉风险已经逐渐成为微创手术理想的替代治疗。Sarmiento等[15]通过大规模的文献回顾分析认为对于大多数小于3 cm的听神经肿瘤来说SRS应该考虑为首选治疗。FSRT因具有分割性照射带来的放射生物方面受益理论上应该具有更宽阔的治疗范畴。至此，不少学者亦展开了SRS与FSRT临床疗效对比研究[6,16-17]。通过对比研究发现，SRS与FSRT对听神经瘤局部控制率相当，而后者对偏大的肿瘤在听力保存、面神经保护等方面更有优势。

Hypo-FSRT定义为总剂量相当前提下，分割剂量大，分割次数少。与FSRT、SRS比较，既具有分割照射的放射生物方面的优势，又可以大大缩短患者治疗时间。然而，迄今为止，可获取听神经瘤hypo-FSRT的研究较少[8-9]，且患者例数非常有限。本研究主要通过评估Hypo-FSRT治疗的47例听神经瘤患者的临床疗效，为Hypo-FSRT数据库提供更多临床效果数据，从而更准确评价Hypo-FSRT在听神经瘤治疗中的价值。

本研究中采用直线加速器实施hypo-FSRT(统一处方剂量25 Gy/5次)治疗47例单侧听神经瘤患者，其5年肿瘤局部控制率90.4%。1、3、5年患者听力保存率分别为68.4%、62.1%及35.5%。以本研究随访时间及肿瘤大小为参照通过PUBMED筛选出文献6篇进行回顾性比较分析[18-23]。文献中肿瘤控制率为86%～97.6%，听力保存率为42.9%～71%。本研究肿瘤控制率与文献报道相当，而听力保存率较低，可能与部分患者放疗前听力快速下降有关，即使不行放疗，其听力很可能继续下降，即放疗亦不能阻止其有效听力丧失的趋势。

本研究在影像随访过程中发现肿瘤暂时性增大现象发生率29.8%，与以往相关报道的类似[24-27]。其发生机制仍不明确，大多数认为由于放疗导致肿瘤内部出血或增加局部血管膜通透性而形成的[20,28]。

本研究发现放疗前听神经肿瘤合并囊性成分预示着患者肿瘤进展可能性大，具有统计学差异(P=0.015)，与Delsanti等[29]研究结论相同，而Shirato 等[30]持有相反的观点，他们认为合并囊变的患者放疗后肿瘤全部得到控制。是否合并囊性病变与肿瘤消退之间的关系存在不同观点，其原因可能与患者背景资料、放疗技术、处方剂量等不同有关。

部分听神经瘤患者在放疗后听力逐渐下降甚至完全丧失[20-21,31]，不少学者对此进行研究。近年来，耳蜗照射剂量成为研究热点。其中耳蜗平均剂量最受关注，尽管各研究中得出的临界值不同(4.75～6.0 Gy)[20,31]，但认为听力保存与耳蜗平均照射剂量有显著性相关。除此之外，也有研究报道耳蜗的中位剂量是相关因素[32]。Jacob等[33]研究中采用总剂量18 Gy,分3次照射的剂量分割模式，建立耳蜗体积、耳蜗照射剂量及听力保存率的模型，该模型显示除了耳蜗照射剂量影响听力保存外，耳蜗体积与听力保存率之间存在显著性相关性，即耳蜗体积偏大者其听力保存机率高。然而，如何准确地勾画出耳蜗结构而不受主观因素影响，目前并未达成共识。Litre等[21]采用FSRT治疗155例听神经瘤患者，处方剂量为50.4/28次，发现听力保存与耳蜗照射剂量不存在统计学上的相关性。上述研究结果存在矛盾之处，可能与分割剂量不同有关。综上所述，多数学者建议耳蜗结构应该被视为危及器官进行勾画及保护，尽管其剂量阈值还不明确，需要我们进一步深入研究探讨。

表2　hypo-FSRT治疗后患者症状变化(例，%)

本研究的主要限制为未勾画耳蜗结构，无法评估耳蜗受照射剂量在听力保存与丧失患者间的差异。在未来的临床研究工作中，将把耳蜗结构列入危及器官进行勾画，探讨耳蜗剂量与听力保存是否存在相关性。

Hypo-FSRT(25 Gy/5次)治疗单侧听神经瘤可以获得不错的肿瘤控制，且并发症发生率低。影像定期随访中观察到肿瘤暂时性增大及逐渐缩退过程。放疗前肿瘤合并囊变预示患者放疗后出现肿瘤进展的风险更大。改善患者听力保存情况将成为未来研究重点。

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(编辑：吴小红)