阿司匹林不同服药时间对高龄男性脑梗死患者血小板聚集率昼夜节律变化的影响

刘丹 梁桂萍 周冬翠 邢建丽 何跃 张法军

阿司匹林不同服药时间对高龄男性脑梗死患者血小板聚集率昼夜节律变化的影响

刘丹 梁桂萍 周冬翠 邢建丽 何跃 张法军

目的 观察高龄男性脑梗死患者不同时间服用阿司匹林对血小板聚集率昼夜节律变化的影响，以探讨更合理的服用时间。方法 采用交叉试验设计，30例高龄男性脑梗死患者分为日间服药组（15例）和夜间服药组（15例）。日间组于上午7：00服用阿司匹林100mg；夜间组于夜间20：00服用同等剂量阿司匹林，7d后以花生四烯酸及二磷酸腺苷（ADP）为诱导剂测定24h内5个时间点的血小板聚集率。之后两组交叉，以相同方法再次测定24h内5个时间点的血小板聚集率。结果 花生四烯酸诱导的血小板聚集率，日间组血小板聚集率9：00最高（9.2±5.2）%，0：00最低（6.2±3.9）%，各时间点比较差异无统计学意义（P＞0.05）。夜间组血小板聚集率20：00最高（9.1±5.2）%，9：00最低（6.1±4.1）%，两者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。ADP诱导的血小板聚集率，日间组血小板聚集率9：00最高（66.3±7.4）%，0：00最低（46.6±9.2）%，各时间点比较差异无统计学意义（P＞0.05）。夜间组血小板聚集率20：00最高（60.6±11.2）%，9：00最低（42.6±11.6）%，两者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。9：00 2种诱导剂测定的血小板聚集率：日间组明显高于夜间组，差异有统计学意义（P＜0.05），其余时间点两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。结论 与日间服用阿司匹林相比，夜间服用可显著降低清晨血小板聚集率，优于日间服用。

脑梗死 阿司匹林 血小板聚集率

脑梗死（cerebral infarct，CI）因其高发病率、高致残率和高病死率而日益受到重视。有研究表明脑血管疾病发生致死性缺血事件具有明显的时间特性，晨醒后数小时内是严重脑血管事件的高发时段，血小板聚集率增高可能为其重要原因之一［1］。近年有学者提出，急性冠状动脉综合征患者夜间服用阿司匹林可有效降低晨起血小板聚集率，更符合阻止心血管事件发生的昼夜规律［2］。作者通过观察CI患者不同时间服用阿司匹林对血小板聚集率昼夜节律变化的影响，以期为临床服用抗血小板药物的最佳时间提供信息。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2012年9月至2014年2月本院干部病房收治的高龄CI患者30例，均为男性，平均年龄（84.3±6.2）岁。均符合脑梗死诊断标准［3］，诊断明确后给予阿司匹林肠溶片口服。排除标准：（1）血小板计数＞450×109/L或＜100×109/L者，各种血液病、出血性疾病或有出血倾向者。（2）近2周内或观察期间服用过氯吡格雷、华法令、普通肝素、低分子肝素以及其他非甾体类抗炎药者。（3）肝、肾功能不全、消化性溃疡、哮喘者。（4）阿司匹林过敏、阿司匹林抵抗及半抵抗者。（5）近期服用过中药制剂者。

1.2 方法 采用交叉试验设计，将30例CI患者分为日间组（15例）和夜间组（15例），之后两组交叉。日间组：于上午7：00服用阿司匹林100mg，1次/d，7d后于药物达稳态浓度后测定24h内5个时间点0：00，9：00，12：00，16：00及20：00的血小板聚集率。夜间组：于夜间20：00服用同等剂量阿司匹林，1次/d，7d后于药物达稳态浓度后测定相同5个时间点的血小板聚集率。

1.3 检测方法 采用北京普利生公司LBY-NJ四通道血小板聚集仪，将二磷酸腺苷（ADP）、花生四烯酸作为诱导剂，经透射比浊法测定前白蛋白（PA）值，符合国际通行的血小板聚集检测方法，阿司匹林肠溶片为德国拜尔医药保健公司生产。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，组内及组间比较采用单因素重复测量方差分析，同时间点组间比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 花生四烯酸诱导的血小板聚集率 日间组：血小板聚集率9：00最高（9.2±5.2）%，0：00最低（6.2±3.9）%。全天5个时间点趋势分析显示：晨起后血小板聚集率明显升高，9：00最高，之后逐渐下降，夜间0：00达谷值，各时间点比较差异无统计学意义（P＞0.05）。夜间组：血小板聚集率20：00最高（9.1±5.2）%，9：00最低（6.1±4.1）%。全天5个时间点趋势分析显示：20：00血小板聚集率达到峰值，晨起9：00降至最低，各时间点比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1。

图1 花生四烯酸诱导的日间组和夜间组血小板聚集率的变化趋势

2.2 ADP诱导的血小板聚集率 日间组：血小板聚集率9：00最高（66.3±7.4）%，0：00最低（46.6±9.2）%。全天5个时间点趋势分析表明，晨起后血小板聚集率明显升高，9：00最高，之后逐渐下降，下午数值维持平稳，夜间0：00达谷值，各时间点比较差异无统计学意义（P＞0.05）。夜间组：血小板聚集率20：00最高（60.6±11.2）%，9：00最低（42.6±11.6）%。全天5个时间点趋势分析显示：20：00血小板聚集率达到峰值，晨起9：00降至最低，各时间点比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见图2。

2.3 两组血小板聚集率差别 花生四烯酸诱导的同一时间点两组间血小板聚集率比较，9：00日间组血小板聚集率明显高于夜间组（P＜0.05）。其余时间点两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。ADP诱导的同一时间点两组间比较，9：00日间组血小板聚集率明显高于夜间组（P＜0.05）。其余时间点两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

图1 ADP诱导的日间组、夜间组血小板聚集率的变化趋势

表1 花生四烯酸及ADP诱导的各时间点血小板聚集率的变化及差异［%，（x±s）］

3 讨论

脑梗死又称缺血性脑卒中，是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死。抗血小板聚集在CI治疗中发挥极重要的作用，现有医学证据和指南支持心脑血管病Ⅱ级预防和中高危Ⅰ级预防，使用阿司匹林可降低心脑血管事件发生率［4，5］。阿司匹林的抗血小板聚集作用临床疗效确切，可使严重血管事件联合终点发生率降低约25%［6，7］。目前临床心脑血管事件抗血小板治疗应用率高，可达81%～90%，在缺血性心脑血管病的防治中居于重要地位［8］。鉴于抗血小板治疗的重要性，体外血小板功能检测如光比浊法检测血小板聚集率，已广泛应用于临床。血小板聚集率是检测血小板聚集功能，反映血小板活性的重要生化检测指标，可监测抗血小板药物的抗血栓作用。

血小板的凝聚性存在着明显的昼夜变化节律，Dalby等［9］对健康者进行血小板聚集率检测，结果显示，血小板聚集率在8：30明显升高，随后血小板聚集率逐渐降低，在12：00及17：00明显低于8：30（P＜0.05）。而许多脑血管事件的发生表现出典型的近日节律［10］，即在觉醒前后数小时内存在明显的聚集高发，在老年患者中表现尤为明显。血小板聚集功能的昼夜节律变化对脑血管事件的清晨高发现象具有重要影响。因此，降低清晨血小板聚集率将有助于降低晨觉醒后数小时内脑血管事件的发生率。本研究结果与McCall等［11］一致，阿司匹林可消除肾上腺素及ADP诱导的血小板聚集晨峰。日间组与夜间组比较，夜间组9：00血小板聚集率明显低于日间组（P＜0.05），提示夜间服用阿司匹林可有效抑制晨起血小板聚集高峰。

综上所述，选择合理的服药时间，可发挥更理想的抗血小板聚集作用，于夜间服用阿司匹林有助于降低觉醒后数小时内脑血管事件的发生率。但本研究主要观察指标为血小板聚集率，而非临床终点事件，并且样本量小，研究时间短，是否能够将研究结果直接推至相关临床效应，还需要进一步的临床验证。

1 Andrews NP,Gralnick HR,Merryman P,et al． Mechanisms underlying the morning increase in platelet aggregation: a flow cytometry study． J Am Coll Cardiol,1996,28(7):1789～1795．

2 Kriszbacber I,Koppan M,Btdis J．Would it be more beneficial to take aspirin in the evening for prevention of cardiovascular diseases? J Vasc Surg,2005,41(2):375．

3 中华神经科学会,中华神经外科学会． 各类脑血管疾病诊断要点． 中华神经科杂志,1996,29(6):379～381．

4 US Preventive Services Task Force． Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: US Preventive Services Task Force recommendation statement ．Ann Intern Med,2009,150(6):396～404．

5 Antithrombotic Trialist’(ATT)Collaboration． Aspirin in the primary and secondary prevention data from randomized trials．Lancet,2009, 373(9678): 1849～1860．

6 Patrono C,Culler B,Fitzgerald GA,et al．Platelet drugs:the relationships among dose,effectiveness and side effects．The Sevnth ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombo-lyric Therapy．Chest,2004,126(3 Suppl):263．

7 Masoudi FA,Wolfe P,Havranek EP,et al．Aspirin use in older patients with heart failure and coronary artery disease:national prescription patterns and relationship with outcomes．J Am Coil Cardiol,2005,46(6):955～962．

8 LaBresh KA,Ellrodt AG,Gliklich R,et al．Get with the guidelines for cardiovascular secondary prevention :pilot results．Arch Intern Med, 2004, 164(2):203～209．

9 Dalby MC,Davidson SJ,Burman JF,et al．Diurnal variation in platelet aggregation with the PFA-100 platelet function analyser．Platelets, 2000, 11(6):320～324．

10 郭艺芳,Stein PK,宋光耀,等．B-受体阻滞剂对血小板凝聚性近日节律的影响．中华心血管病杂志,2002,30(9):528～530．

11 McCall NT,Tofler GH,Schatler Al,et al．The effect of entericcoated aspirin on the morning increase in platelet activity． Am Heart J,1991, 121(5):1382～1388．

Objective To investigate the impact of various application time of aspirin on the circadian rhythm changes of platelet aggregation rate in advanced age male patients with cerebral infarct. Methods Retrospective analysis of clinical data of 30 patients who were divided into day-time（7：00）and night-time（20：00）medication group（n=15 each）.After use aspirin for 7 days，platelet aggregation rate was assessed at 5 time points within 24 hours.The platelet aggregation rate was induced by ADP and arachidonic acid.Then，the two groups were exchanged and platelet aggregation rate was assessed in the same way. Results Arachidonic acid induced platelet aggregation rate was the highest at 9：00［（9.2±5.2）%］，and the lowest at 0：00［（6.2±3.9）%，P＞0.05］ in day-time group.Platelet aggregation rate was the highest at 20：00［（9.1±5.2）%］and the lowest at 9：00［（6.1±4.1）%］in night-time group.ADP induced platelet aggregation was the highest at 9：00［（66.3±7.4）%］ and the lowest at 0：00［（46.6±9.2）%］in day-time group（P＞0.05）and was the highest at 20：00［（60.6±11.2）%］and the lowest at 9：00［（42.6±11.6）%］in night-time group（P＞0.05）.Platelet aggregation rate induced by two inducers was significantly higher at 9：00 in day-time group compared to values in night-time group（P＜0.05）. Conclusions Taking aspirin at night maybe can inhibiting peak platelet aggregation in the morning and maybe can deduce the happens of ischemic stroke in the morning.

Cerebral infarct Aspirin Platelet aggregation rate

100700解放军北京军区总医院（刘丹 周冬翠 邢建丽 何跃 张法军）

100012 解放军北京军区司令部北苑干休所（梁桂萍）