脑卒中后吞咽障碍患者和健康志愿者咳嗽反射的比较①

招少枫，何怀，窦祖林，张涵君，欧阳睿智，昝云强，胡凤娟，徐红星

脑卒中后吞咽障碍患者和健康志愿者咳嗽反射的比较①

招少枫1，何怀1，窦祖林2，张涵君1，欧阳睿智3，昝云强1，胡凤娟1，徐红星1

目的评估脑卒中后吞咽障碍患者及正常人上气道咳嗽防御反射功能的差异。方法脑卒中患者根据洼田饮水试验结合吞咽造影检查，分为卒中后无吞咽障碍组(SND,n=20)和卒中后吞咽障碍组(SD,n=20)；另选择正常人20名为对照组(NC)。所有受试者完成4种不同浓度柠檬酸(0.2 mol/L、0.4 mol/L、0.6 mol/L、0.8 mol/L)吸入，计算不同浓度下咳嗽反射通过率。结果与NC组相比，SD组吸入0.2 mol/L、0.4 mol/L柠檬酸通过率下降(P＜0.05)；与SND组相比，SD组吸入0.4 mol/L柠檬酸通过率下降(P＜0.05)。SNC组通过率与NC组无显著性差异(P＞0.05)。NC组90%通过0.4 mol/L柠檬酸试验；SD组0.2 mol/L、0.4 mol/L通过率无显著差异(P＞0.05)，均低于0.6 mol/L、0.8 mol/L通过率(P＜0.05)；SND组0.4 mol/L通过率为85%，高于0.2 mol/L通过率(P＜0.05)。柠檬酸咳嗽反射试验的评价者间信度κ=0.97。同一浓度两次测试，一致率96.8%。受试者无哮喘、窒息等症状发生。结论中低浓度柠檬酸咳嗽反射试验可以评估脑卒中后吞咽障碍患者上气道的咳嗽保护能力，可以作为吞咽障碍呼吸道功能筛查指标之一。

脑卒中；吞咽障碍；咳嗽反射；柠檬酸

[本文著录格式]招少枫，何怀，窦祖林，等.脑卒中后吞咽障碍患者和健康志愿者咳嗽反射的比较[J].中国康复理论与实践, 2015,21(5):567-571.

CITED AS:Zhao SF,He H,Dou ZL,et al.Cough reflex induced with citric acid in post-stroke dysphagia patients and healthy adults[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2015,21(5):567-571.

吞咽障碍是脑卒中常见症状，可导致误吸、支气管痉挛、气道阻塞、营养不良、脱水及卒中后肺炎[1]等严重并发症，并显著增加肺部疾病的风险和死亡率。这一状况在急性期尤甚[2-3]。及时了解脑卒中后气道功能状况十分重要。

卒中后吞咽障碍的早期筛查已经在部分医院开展，国内主要采用标准吞咽功能评估(Standardized Bedside Swallowing Assessment,SSA)[4]、进食评估自查量表(Eating Assessment Tool,EAT-10)和洼田饮水试验等[5]；国外目前以多伦多床边吞咽筛查试验(Toronto Bedside Swallowing Screening Test,TOR-BSST)和改良曼恩吞咽能力评估量表(modified Mann Assessment of Swallowing Ability,MMASA)为主[6]。最新的康复指南指出，虽然筛查方案种类繁多[7]，目前尚无一种既敏感又特异的方法[8]。在众多筛查方案中，均有针对呼吸道的直接评估子项目，包括饮不同量水后的咳嗽反应或自主咳嗽。前者存在安全性风险，后者则难以量化、信度欠佳。反射性咳嗽引起学者的关注[9]。

反射性咳嗽是指各种化学和/或机械性物质刺激喉、气管黏膜上皮细胞内感受器后，引起腹、胸和喉部一系列肌肉收缩，从而产生强大的呼气气流，清除气道内黏液和异物的过程。生理状态下，它是气道重要的防御性反射；而病理状态下，咳嗽反射敏感性下降[10]、自主咳嗽力度减弱[11]与吸入性肺炎的发生密切相关。本研究采用柠檬酸诱导咳嗽反射的方法，比较正常人和脑卒中后吞咽障碍患者反射性咳嗽的差异，旨在了解卒中后吞咽障碍患者进食前气道的咳嗽反射功能状态，为进一步探索卒中后吞咽障碍及误吸的新筛查方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2013年10月～2014年3月在苏州大学附属第一医院康复医学科住院的脑卒中后吞咽障碍患者20例(SD组)、脑卒中后无吞咽障碍患者20例(SND组)。脑卒中诊断符合中国脑卒中诊断标准[12]且经头颅CT或MRI扫描证实。

另选正常人20名(NC组)。

患者纳入标准：①年龄＞18岁；②能理解和执行简单的两步指令。

排除标准：①心肺肾等重要脏器功能不全；②哮喘病史；③鼻咽癌放疗史、头颈癌及口腔癌手术史；④慢性咽喉炎或支气管炎病史；⑤意识障碍；⑥不能配合检查。

NC入组标准：年龄＞18岁。排除标准同患者组。

各组间性别比均无显著性差异。NC组平均年龄显著低于SND组和SD组(P＜0.001)，SND组和SD组间年龄无显著性差异。SND组和SD组间改良Barthel指数(modified Barthel Index,MBI)无显著性差异。见表1。

1.2 方法

所有患者入院后，由专业康复医生和治疗师共同完成吞咽障碍的评估，洼田饮水试验1级者纳入SND组；洼田饮水试验2～5级者行吞咽造影检查，确诊吞咽障碍后纳入SD组。柠檬酸咳嗽反射试验、洼田饮水试验和吞咽造影3个检查相隔不超过48 h。

1.2.1 洼田饮水试验

让患者像平常一样喝下30 ml温水，观察饮水时间、有无呛咳、饮水状况等。分为5级：1级，能顺利1次5 s内咽下；2级，能1次咽下，但时间超过5 s，或分2次以上，无呛咳；3级：能1次咽下，但有呛咳；4级：需2次以上咽下，有呛咳；5级：屡屡呛咳，全量咽下困难。

1.2.2 吞咽造影检查

采用AXIOM平板数字胃肠机(西门子公司)，造影剂采用硫酸钡，与水配成60%混悬液[16-17]，再加入食物增稠剂配成水、浓流质、糊状3种不同黏稠度。患者取坐位，不能独坐的患者取60°斜卧位，分别给予上述不同性状的造影剂3～5 ml，在侧位和后前位进行透视检查，观察患者口咽期的活动状态。

1.2.3 柠檬酸咳嗽反射试验

氧动力雾化吸入装置由一次性医用雾化器(成人面罩型)及气源导管构成。气源导管接口端安装氧气压力表，插口端接雾化瓶下部插口，供氧压力5～13 MPa，氧流量5 L/min。用生理盐水溶解柠檬酸，配成0.8 mol/L母液保存于4℃冰箱内，1周内用完[13]。再用母液配成0.2 mol/L、0.4 mol/L、0.6 mol/L和0.8

mol/L溶液[14]。

受试者坐位或半卧位，自然放松，将面罩边缘紧贴口鼻处皮肤，平静呼吸1 min。试验时予提示语“正常呼吸，如果感觉想咳嗽，就请咳嗽”。试验开始时，先将生理盐水5 ml加入雾化器中，吸入1 min适应。然后从低到高浓度依次给予柠檬酸溶液，每次雾化吸入15 s，每个浓度吸入2次，两次之间吸入生理盐水1 min[15]。记录患者在吸入试剂的15 s内是否有咳嗽及咳嗽的次数。如果15 s内出现两次或更多次咳嗽，记为“通过”，若15 s内未出现或出现1次咳嗽，记为“失败”。

柠檬酸咳嗽反射试验由两名研究者共同完成，独立评价。测试者对受试者分组不知情。

1.2.4 日常生活活动能力

采用MBI评估[18]。满分100分，分数越高活动能力越强。

1.3 统计学分析

采用SPSS 19.0统计软件对数据进行处理。计量资料用(±s)表示，采用单因素方差分析；等级资料和计数资料用频数表示，采用χ2检验。显著性水平α= 0.05。评价者间信度采用Kappa系数法。一致性用两次测试结果相同的次数占总次数的百分比表示。

2 结果

组间比较，与NC组相比，SD组吸入0.2 mol/L，0.4 mol/L柠檬酸时，通过率下降(P＜0.05)。与SND组相比，SD组吸入0.4 mol/L柠檬酸时，通过率下降(P＜0.05)。SNC组与NC组各浓度通过率无显著性差异(P＞0.05)。见表2。

随着柠檬酸浓度提高，各组通过率均有提高的趋势，0.6 mol/L和0.8 mol/L间无显著性差异。NC组0.4 mol/L时通过率已90%。SD组0.2 mol/L、0.4 mol/L间无显著性差异(P＞0.05)，均低于0.6 mol/L、0.8 mol/L(P＜0.05)。SND组0.2 mol/L时通过率低于0.4 mol/L及更高浓度(P＜0.05)。见表2。

两名评价者间一致率为98%，κ=0.97。同一浓度两次测试一致率为96.8%。试验过程中未发生哮喘、窒息等症状。

表2 不同柠檬酸浓度诱导的咳嗽反射试验结果比较(n)

3 讨论

吞咽障碍筛查包括各种量表检查和饮水试验，目的是观察和评价患者的进食情况。Daniels在Meta分析中指出，现有的吞咽障碍筛查量表及床边饮水试验对误吸的预测均不令人满意[19]，且量表中的某些项目缺乏客观性、难以定量。因此需要更适合的检查方法，既客观反映吞咽障碍后呼吸道受累情况，又便于非五官科或康复科的专科医生实施。

我们的研究显示，随着柠檬酸浓度递增，咳嗽反应增强；而吞咽障碍患者在各个浓度下，咳嗽反射敏感性均下降。低浓度柠檬酸(0.2 mol/L)可诱导正常人群60%出现咳嗽反射，中浓度(0.4 mol/L)90%出现反射性咳嗽，0.4 mol/L以上则出现“天花板效应”。与正常人群对比，卒中后吞咽障碍患者中低浓度柠檬酸(0.4 mol/L及以下)咳嗽反射敏感性受损明显，而卒中后无吞咽障碍患者咳嗽反射敏感性无明显受损。

咳嗽是吞咽障碍筛查的重要指标，具有客观性、易量化的特点。常用的饮水试验[20]主要观察患者有无

咳嗽和湿音。卒中后患者的咳嗽可分为4种：自主咳嗽(voluntary cough,VC)、反射性咳嗽(refelx cough, RC)、喉呼气反射(larynged expiration reflex,LER)以及吞咽中咳嗽(cough on swallow,CoS)[9]。自主咳嗽易于测量。Smith等采用临床症状和自主咳嗽的空气动力学指标，预测缺血性脑卒中患者误吸风险，与金标准吞咽造影检查相比，临床症状包括无吞咽、流涎等对误吸的敏感度和精确性不高，而自主咳嗽指标如呼吸相峰值流速、上升时间等的敏感度和特异性均在80%～90%之间[11]。然而自主咳嗽开始时需要先吸气，这可能导致误吸；而且它需要患者意识状态清楚，有良好的认知以配合检查。喉呼气反射虽然以呼气为开始，但中枢机制尚未阐明；吞咽中咳嗽也同样存在神经传导机制不明确的问题，限制了这两种咳嗽检查的临床应用。

本研究从反射性咳嗽入手。尽管既往研究表明，咳嗽反射阈值个体差异较大，但年龄影响不显著，性别方面女性阈值相对较低[21]。本研究中正常组虽然平均年龄小于患者组，但三组性别均无显著性差异，因而具有可比性。

反射性咳嗽常见于肺部疾病和呼吸道激惹状态，虽然也以深吸气开始，但它紧随着出现声门闭合和用力呼气，然后开放声门用力呼气。其过程表面上与自主咳嗽相似，但是数据显示，反射性咳嗽与自主咳嗽有不同的神经生理机制[22-23]。反射性咳嗽在一次咳嗽中会有数次声门闭合和用力呼吸过程[24]，且反射性咳嗽目的明确，是为了保护肺部、排除可能引起下呼吸道阻塞和刺激的物质。

咳嗽反射试验可激发反射性咳嗽，通过咳嗽刺激物作用于喉和/或支气管上皮的外周咳嗽感受器，经迷走神经感觉输入传至脑干咳嗽中枢，并接受大脑皮质调控，再经传出神经激活胸壁、腹部和上气道肌群，产生咳嗽动作[25]。

本研究采用柠檬酸作为刺激物，优势在于它可以通过多种机制产生反射性咳嗽。研究表明，柠檬酸诱导咳嗽反射的机制之一为激活快适应感受器(rapid adaption receptor,RAR)纤维。该感受器对机械刺激敏感，咳嗽阈值较低。第二种机制由酸敏感离子通道介导。该通道只对快速pH变化有反应，因而会导致该感受器快速失活[25]。故本研究采用雾化吸入柠檬酸15 s以及在两次吸入间期采用生理盐水雾化吸入，均是为了避免机体快速适应性的产生。第三种机制由瞬时感受器电位(transient receptor potential,TRP)家族参与，通过C纤维引起咳嗽。研究显示，TRPV1受体抑制剂可以部分抑制柠檬酸诱导的咳嗽反射[26]。

吞咽是一种复杂的感觉运动整合。本研究显示，脑卒中损害了正常对中低浓度柠檬酸的咳嗽反射，这种现象在卒中后吞咽障碍患者中尤为显著。提示脑卒中引起的吞咽皮质、皮质下中枢或脑干中枢的损伤机制可能参与反射性咳嗽的中枢传导。

吞咽与呼吸道不仅在解剖上紧密相连，从神经支配上看，迷走神经和舌咽神经的感觉分支在吞咽和咳嗽反射中都起关键作用；而且吞咽和咳嗽反射的初级中枢都在脑干，并受大脑半球的调控[27]。Power等对脑卒中患者的研究也显示，口腔咽峡部感觉降低和喉抬升延迟均与误吸严重程度相关[28]。因此，柠檬酸咳嗽反射对于发现脑卒中患者喉及气道感觉异常，以及筛查患者误吸、肺炎等风险可能有重要意义。

本研究还显示，与正常人相比，卒中后吞咽障碍患者各浓度柠檬酸诱导下咳嗽反应均下降，尤以中低浓度下降明显。提示中低浓度可以作为正常人群咳嗽反射筛查的浓度参考。从不同浓度诱发咳嗽反射的效果看，对于存在吞咽障碍患者，0.4 mol/L较其他浓度能更显著区分患者的反射性咳嗽水平；而非吞咽障碍脑卒中患者0.2 mol/L反射性咳嗽可能受损。

近年来，已有学者将咳嗽反射试验运用于吞咽障碍的筛查研究，认为是一种简便、安全、极具前景的吞咽障碍筛查方法[29-32]。其中Imoto等利用辣椒素作为刺激物[29]，Miles等采用柠檬酸[30]诱导反射性咳嗽。后者认为0.6 mol/L有助于误吸筛查，与本研究结果存在少许差异，其可能原因在于病种、种族、环境的影响。

本研究纳入的样本量较小，尚没有进一步对吞咽障碍的严重程度进行分级比较。诱发柠檬酸咳嗽反射的浓度在正常人群中变异较大，影响因素也不少，包括年龄、潜在的疾病以及吸烟史。柠檬酸咳嗽反射浓度的范围确定还有赖于未来更大样本、控制严格的临床研究。

综上所述，柠檬酸咳嗽反射试验可以客观、可靠、安全地反映卒中后吞咽障碍患者上气道的咳嗽保护能力与感觉功能状态，而中低浓度的柠檬酸可以作为吞咽障碍呼吸道功能筛查指标之一。

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Cough Reflex Induced with CitricAcid in Post-stroke Dysphagia Patients and HealthyAdults

ZHAO Shao-feng1,HE Huai1,DOU Zu-lin2,ZHANG Han-jun1,OUYANG Rui-zhi3,ZAN Yun-qiang1,HU Feng-juan1, XU Hong-xing1
1.Department of Rehabilitation,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou,Jiangsu 215006,China;2.Department of Rehabilitation,the Third Affiliated Hospital,Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong 510630,China;3.Department of Rehabilitation,Suzhou Xiangcheng People's Hospital,Suzhou,Jiangsu 215131,China

Objective To evaluate the application of cough reflex testing with various concentrations of citric acid for dysphagia post stroke.Methods 20 normal controls(NC),20 stroke patients with dysphagia(SD)and 20 stroke patients without dysphagia(SND)were tested with cough reflex inhalated 4 kinds of dosage of citric acid:0.2 mol/L,0.4 mol/L,0.6 mol/L and 0.8 mol/L.Results The incidence of pass(coughed twice or more)decreased in the SD compared with those in the NC as inhalated citric acid of 0.2 mol/L and 0.4 mol/L(P＜0.05),and decreased under 0.4 mol/L compared with the SND(P＜0.05).There was no significant difference between the SND and the NC (P＞0.05).90%of the NC passed as inhalated citric acid of 0.4 mol/L;however,it was 45%in the SD,and increased when they inhalated more dosage of citric acid(P＜0.05).The incidence of pass decreased under 0.2 mol/L citric acid in the SND compared with other concentration(P＜0.05).The result of the test was reliable interrater(κ=0.97).The incidence of cough was consistent of 96.8%with the same concentration.No asthma and asphyxia was observed.Conclusion Cough reflex testing with citric acid inhalation can be used to assess the defensive function of airway in lower concentration for dysphagia after stroke.

stroke;dysphagia;cough reflex;citric acid

10.3969/j.issn.1006-9771.2015.05.016

R743.3

A

1006-9771(2015)05-0567-05

2015-02-08

2015-03-11)

江苏省临床医学科技专项(No.BL2014047)。

1.苏州大学附属第一医院康复医学科，江苏苏州市215006；2.中山大学附属第三医院康复医学科，广东广州市510630；3.苏州市相城人民医院康复医学科，江苏苏州市215131。作者简介：招少枫(1976-)，女，汉族，广东东莞市人，博士研究生，主治医师，主要研究方向：吞咽障碍的临床与机制研究、神经康复。