普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤374例疗效评价

卫风蕾 孙玉婵 牛红喜 任 杰

·短篇论著·

普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤374例疗效评价

卫风蕾 孙玉婵 牛红喜 任 杰

目的: 评价普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效及安全性。方法: 374例婴幼儿血管瘤口服普萘洛尔，起始剂量0.5mg/kg，每日2次，根据体重、血管瘤瘤体变化调整剂量，3～7天增至治疗剂量1.0～2.0mg/kg·d，疗程1～9个月。结果: 瘤体缩小0～25%17例(5.04%)，瘤体缩小26%～50% 69例(20.47%)，瘤体缩小51%～75%90例(26.71%)，瘤体缩小76%～100%161例(47.78%)。未见明显不良反应。结论: 口服普萘洛尔治疗血管瘤安全有效。

普萘洛尔； 婴幼儿血管瘤

血管瘤(hemangioma)是婴幼儿最常见的良性肿瘤，多见于出生时或出生后不久。新生儿的发病率为2%～3%，婴儿发病率约为10%，早产儿或低体重新生儿发病率可高达22%～30%。1普萘洛尔是一种非选择性竞争性抑制β肾上腺素受体的阻断剂，国内外研究报道应用普萘洛尔1.0～3.0 mg/kg·d，分2～4次口服，治疗婴幼儿血管瘤取得了良好疗效，有效率达到90%以上。2－6大多数医疗机构已经证实在治疗早期住院口服普萘洛尔的安全性，均报道不良反应发生率较低，而且程度较轻，通常无需特殊处理，5，6即使发生了严重的低血压、低血糖等副作用，也可对症治疗恢复正常。3，7于2010年10月至2013年1月于门诊口服普萘洛尔治疗374例婴幼儿血管瘤，取得了较满意的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料 2010年10月至2013年1月大连市儿童医院皮肤科门诊采用口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤患者374例，其中男123例，女251例；年龄30天～3岁，平均78±48.29天。其中0～1岁370例，1～3岁4例，早产儿74例。单发性血管瘤313例，其中头面部198例，胸背部74例，四肢41例，多发性血管瘤61例，其中3例伴有肝脏血管瘤。

1.2 纳入标准 ①出生时或出生后数天出现红斑或皮下肿物，有迅速增长病史，肿物表面呈草莓状或淡蓝色，结合血管瘤局部彩超、局部增强CT或局部磁共振成像(MRI)诊断为血管瘤；②3岁＞年龄≥30天；③未曾应用过糖皮质激素治疗。

1.3 排除标准 窦性心动过缓、II～III度房室传导阻滞、重度或急性心力衰竭、心源性休克、支气管哮喘、甲状腺功能低下、雷诺综合征或其他周围血管疾病、肝功能不全、肾功能衰退、心功能低下的患儿。

1.4 选用药物 盐酸普萘洛尔片，常州康普药业有限公司生产，国药准字H32021276，批号:1204006，规格:10 mg/片。

2 方法

2.1 治疗前准备 进行血尿便常规、血生化(肝肾功、心肌酶等)、血糖、甲状腺功能、心电图、心脏彩超及左心功能；多发性血管瘤需要做腹部B超；测量患儿体重、心率、呼吸、血压；对瘤体进行测量及局部彩超检查，特殊部位行局部增强CT或局部磁共振成像(MRI)检查；签署知情同意书并建立病志；上述化验检查正常并除外普萘洛尔应用禁忌症给予口服治疗。

2.2 治疗方法 普萘洛尔的起始剂量为0.5 mg/(kg ·次)，1日2次口服治疗，3～7天增至治疗剂量1.0～2.0 mg/(kg·d)，分2次口服。年龄越小，起始剂量越小，越慢增至治疗剂量，早产儿低体重的患儿起始剂

量要低于0.5 mg/(kg·次)。

2.3 治疗后监测 用药后1 h，2 h，3 h监测血糖、心率、呼吸、血压、心电图，上述指标正常后回家服药，嘱患儿家长饭后服用普萘洛尔，服用后监测心率、呼吸及其他可能出现的不良反应。3～7天第1次复诊调整用药剂量，有特殊情况随时复诊。

2.4 复诊 每月复诊1次，由皮肤科血管瘤专科医生复诊，询问病史有无不良反应，测量其瘤体大小、进行拍照、做血管瘤局部彩超，同时复查血生化(肝肾功、心肌酶等)、心电图、心率、呼吸、体重、血压、血糖等，了解患儿用药后的安全性，并根据体重、血管瘤的瘤体变化、检查结果来调整用药剂量。

2.5 停药指征 患儿年龄≥1岁，瘤体局部彩超显示未见异常回声及血流或瘤体无进一步消退迹象。

2.6 疗效评价标准 按照国际上常用的4级分级标准，8I级(差):瘤体缩小0～25%或瘤体表面颜色较前变浅；II级(中):瘤体缩小26%～50%或瘤体表面颜色较前明显变浅；III级(好):瘤体缩小51%～75%且瘤体表面颜色较前明显变浅；IV级(优):瘤体缩小76%～100%或瘤体表面颜色消退。

2.7 统计学方法 所有数据采用SPSS 15.0统计软件分析，各组比较采用两样本χ2检验，P＜0.05为有统计学意义。

3 结果

3.1 一般情况 374例血管瘤患儿均左心功能正常，其中2例在用药前有PR间期延长，3例QT间期延长，58例伴有房间隔(或卵圆孔)缺损(2～10 mm)，6例伴有室间隔缺损(1.5～4.5 mm)，3例伴有二尖瓣或三尖瓣返流，3例伴有频发房早伴室内差异性传导，8例不完全性右束支传导阻滞，均经心内科会诊后给予适量普萘洛尔口服。

3.2 治疗结果 见表1。374例血管瘤患儿中341例(91.18%)在口服普萘洛尔24～48 h内均可以见到血管瘤颜色变淡、瘤体变软、变平甚至缩小，眶内血管瘤者，眼球突出减轻。其余33例均在治疗7天内见到上述起效情况。

374例血管瘤患儿中，截止2013年1月底，根据患儿用药时间进行分组，其中有337例坚持每月随访，详见表1。疗效随普萘洛尔用药时间延长而增加，1～3个月组与3～5个月组间有显著统计学差异(P＜0.05)。

表1 337例血管瘤患儿疗效与用药时间的关系

3.3 不良反应 374例口服普萘洛尔治疗血管瘤的患儿中稀便38例(10.16%)；肢端发凉2例(0.53%)；低血糖1例(0.27%)；肝酶轻度增高3例(0.80%)；气道高反应12例(3.21%)；血小板减少1例(0.27%)；心动过缓2例(0.53%)；睡眠障碍6例(1.60%)；上消化道反流6例(1.60%)；PR间期延长21例(5.61%)；I°房室传导阻滞18例(4.81%)；II°II型房室传导阻滞1例(0.27%)。

4 讨论

婴幼儿血管瘤好发于头面部等体表部位，多数呈良性自限性过程，不需要治疗。然而一些生长迅速的血管瘤，可以出现感染、坏死、溃疡、出血等，继发畸形、功能障碍甚至危及生命。

由于普萘洛尔对增殖期血管瘤具有恒定而快速的治疗效果，且临床耐受性好，大大缩短了婴幼儿血管瘤的自然消退进程。近年来在国内外广泛应用，均取得了良好疗效。2，3我院采用口服普萘洛尔治疗374例婴幼儿血管瘤，有效率达94.96%。与杨舟等3报道的有效率92%，Buckmiller等5报道的有效率97%，靳职雷等6报道的有效率91.4%相近。我们发现100%的患儿于口服普萘洛尔7天内见效，91.18%的患儿于24～48 h内见效，与相关报道3，9相符。其中2例患儿家长自行将普萘洛尔剂量加大至3～4 mg/(kg·d)，服1个月，临床疗效异常明显，未见明显的不良反应。提示增大剂量可能会有更好的临床疗效，但增加剂量获得的疗效和由此带来的风险需要平衡，有待进一步科学研究来证实。

血管瘤的病程可分为增殖期、消退期和消退完成期，要完全消除血管瘤，需要口服普萘洛尔数月至半年以上。本研究发现用药时间可以增加疗效，长疗程组疗效明显高于短疗程组。本研究中5～7个月组有2例(1例前囟处、1例眉间)，7～9个月组有2例(1例鼻尖、1例嘴唇)局部彩超复查示局部均未见异常血流及回声，而肉眼仍可见红斑，又坚持服用1个月

普萘洛尔后，缓慢减量，停药后2个月复查有复发，继续用药后仍然有效，目前正在随访中。其中2例患儿停药时小于1岁，另2例为1～1.5岁，可能与血管瘤的增殖期尚未结束有关，也可能与鼻尖、嘴唇等部位血管瘤的增殖期较长有关。Siegfried等10建议普萘洛尔应该持续应用至血管瘤增殖期结束或瘤体不再消退并不再生长。因此，我们认为普萘洛尔最佳的治疗疗程要至少覆盖血管瘤的增殖期，而且鼻尖、嘴唇、前囟等部位可能治疗时间要延长。

由于普萘洛尔治疗血管瘤疗程较长，故应严格掌握其适应症，并注意监测可能出现的副作用。大多数医疗机构强调安全使用而选择住院监测治疗。圣路易斯医院心内科等国外医疗机构基于其多年口服普萘洛尔的经验，认为在皮肤科、眼科门诊口服普萘洛尔治疗血管瘤是安全的，11－13Missoi等11建议普萘洛尔起始剂量为0.5 mg/(kg·d)，每周增加1倍剂量，直至2.0mg/(kg·d)。服药前未做常规的心电图、超声心动检查，只测量了血压，同时告知家长可能会有的不良反应，如嗜睡、皮肤湿冷、呼吸困难等情况。Lawley等12推荐起始剂量为0.17 mg/(kg·次)，日3次口服，第1次口服普萘洛尔后要注意观察生命体征，查指尖血糖，如果生命体征和血糖稳定，剂量每3天增加1倍，每次增加剂量后1 h监测生命体征和血糖，当剂量增至0.67 mg/(kg·次)可耐受时，就停止监测。他们均认为在门诊和住院口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤同样的安全。

我们于门诊口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤374例，发现普萘洛尔临床应用适应症广，不良反应轻微而且易于控制。374例中有2例在用药前已有PR间期延长，给予0.5 mg/(kg·次)服药后出现I°房室传导阻滞，经心内科会诊给予0.3 mg/(kg·次)起始量口服，缓慢加量，3个月后心电图正常；374例血管瘤患儿中59例伴有房间隔(或卵圆孔)缺损，8例伴有室间隔缺损，均经心内科会诊后正常给药，其中28例于给药6个月后房间隔(或卵圆孔)缺损闭合，3例室间隔缺损闭合。374例血管瘤患儿中有3例伴有二尖瓣或三尖瓣返流，并有T波改变，心内科会诊指示小剂量(0.1 mg/kg·d)应用普萘洛尔，其中有2例于血管瘤消退后复查心脏彩超未见异常。2例伴有频发房早伴室内差异性传导，3例伴有QT间期延长，心内科会诊后指示普萘洛尔为双赢性药物，给足剂量(2.0 mg/kg·d)应用。所有患儿应用普萘洛尔后未见明显不良反应发生，提示血管瘤的患儿可伴有心血管的异常，而这些异常并不是普萘洛尔应用的禁忌症。如有异常，应行心内科会诊，对共同存在的心脏异常进行评估，从而平衡疗效和风险。

大多数临床报道14，13，16并未发现应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤时有不良反应发生。本研究治疗过程中出现的可能与普萘洛尔相关的不良反应相对其他报道3，5较多，发生率达 31.82%，但主要为稀便(10.16%)，略低于杨舟等3报道的17.8%，因为婴幼儿在血管瘤治疗期间可能会遇到肠道感染，故出现稀便后患儿未予停药，均于对症处置后1～7天内好转。气道高反应(3.21%)，略高于杨舟等3报道的2.2%。考虑到普萘洛尔为非选择性β受体阻滞剂，可作用于支气管的β2受体，导致支气管痉挛的风险，故有气道高反应的患儿给予停药，待其上呼吸道感染痊愈后继续应用。21例(5.61%)患儿在增加普萘洛尔用量后出现PR间期延长，经心内科会诊后继续增加剂量应用，1～2个月后恢复正常；18例(4.81%)患儿在增加普萘洛尔用量后出现I°房室传导阻滞，经心内科会诊后维持原剂量应用，其中12例1～2个月后再增加剂量时心电图恢复正常，2例1～2月后再增加剂量时出现PR间期延长，2例2～4个月后再增加剂量时心电图恢复正常，另2例患儿家长自行增加普萘洛尔剂量，1～3个月后心电图也恢复正常。提示普萘洛尔减慢心率可能作用于PR间期，但其减慢心率的作用暂时，而且可以恢复正常。1例2月大早产儿(体重3 kg)应用起始量0.5mg/(kg·次)后，出现II°II型房室传导阻滞，第2天经心内科会诊后将剂量调整为0.35 mg/(kg·次)，心电图正常，1个月后缓慢调整至1.0 mg/(kg·次)，日2次，复诊10个月心电图均正常。普萘洛尔为肾上腺素β受体拮抗剂，能够阻滞心脏的β受体，减慢心率，抑制心肌收缩力，延缓房室传导，17通过抑制心肌及传导系统的β感受器，使其不受儿茶酚胺作用，心电图常见心率减慢和PR间期延长，传导功能可于短时间内恢复，不影响普萘洛尔继续应用。本研究发现，出现房室传导阻滞的患儿多为早产儿和低体重儿，可能与这些患儿对普萘洛尔敏感性过高有关。提示早产儿和低体重儿在应用普萘洛尔时，应用起始应小剂量，并缓慢增加剂量。12

我们发现1例患儿出现血小板减少，为3.6万，停用普萘洛尔，待血小板恢复后继续应用普萘洛尔治疗未再出现血小板异常。考虑可能与患儿当时合并病毒感染有关。1例患儿出现低血糖3.8 mmol/L，发生率较其他研究低，3，7可能是由于低血糖多发生于早产儿或低体重儿，12奶量摄入较少，未达到生理需要量，普萘洛尔能减少脂肪合成，导致糖原分解，并减少糖异生，服用后容易出现低血糖。故建议早产儿低体重儿小剂量给药，缓慢加大剂量，分多次口服，必要时每隔3～4 h 1次，饭后服药，可减少此不良反应的发生率。

我们发现2例患儿出现心动过缓。Lanley等12提出心动过缓是普萘洛尔最常见的严重血流动力学影

响之一。Holmes等9建议患儿用药后清醒时心率减低至该年龄段可接受最低心率的70%以下，则不再增加剂量。本研究中2例最低心率都为该年龄段可接受最低心率的90%以上，且未见任何临床症状，考虑患儿可耐受，继续用药。

我们发现6例患儿有睡眠障碍。普萘洛尔为亲脂性药物，可以通过血脑屏障引起嗜睡、瞻望、梦魇、意识丧失、抽搐等中枢神经系统症状，在其他研究中也有相关报道。3，11本研究中表现嗜睡2例，睡眠减少2例，睡眠紊乱2例。均于用药早期出现，而且症状轻微，没有经过特殊处理，患儿逐渐耐受后症状消失。发现6例患儿伴有上消化道反流，均症状轻微，没有经过特殊处理，患儿逐渐耐受后症状消失。3例患儿肝酶轻度升高，未见临床症状，故未经特殊处理，未影响普萘洛尔继续应用。

我们在应用普萘洛尔治疗血管瘤时发现，有些患儿在小剂量(1.0～1.5 mg/kg·d)应用时，就可以达到良好的治疗效果。有研究表明，华裔对β受体阻断剂的敏感性较白种人至少高2倍。18因此我们在治疗时根据患儿的瘤体对普萘洛尔的敏感性来调整普萘洛尔的剂量，这样可能会减少普萘洛尔治疗所带来的风险。

普萘洛尔用于治疗婴幼儿心血管疾病已40余年，并没有发生致命的并发症或引起严重心脏疾患的相关报道，19应用于血管瘤治疗也已经超过4年的时间，没有严重并发症的报道。我们认为普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤安全有效，耐受性良好，相比系统性糖皮质激素等治疗有较小的不良反应，大多数婴幼儿血管瘤患者在门诊口服普萘洛尔治疗安全可行，但是我们仍然需要大量的临床研究来确定普萘洛尔在门诊应用的安全性。

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(收稿:2013－04－23 修回:2013－05－28)

Efficacy of propranolol in the treatment of 374 patients w ith infantile hemangioma

WEIFeng-lei，SUN Yu-chan，NIU Hong-xi，et al.Department of Dermatology，Dalian Children’s Hospital，Dalian，116012

Objective:To assess the efficacy and safety of propranolol in the treatment of patients with infantile hemangioma.M ethods:Three hundred and seventy－four patientswere treated with propranolol.Initiating dose of propranololwas 0.5mg/kg，twice a day and the dosewas adjusted according to the weight of the baby and the changes of the tumors.The dose increased to 1.0～2.0 mg/kg·d during 3～7 days，for 1～9 months.Results:The size of tumorswas reduced by 0～25%in 17(5.04%)patients，by 26%～50%in 69 (20.47%)，by 51%～75%in 90(26.71%)and by 76%～100%in 161(47.78%).There were no obvious adverse reactions.Conclusion:Propranolol is effective and safe in the treatment of infantile hemangioma.

propranolol；infantile hemangioma

大连市儿童医院，大连，116012