活血化瘀法治疗脑出血时间窗的研究进展

刘　泰，黄树武

(1.广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023;2.广西中医药大学，广西南宁530000)

活血化瘀法治疗脑出血时间窗的研究进展

刘泰1，黄树武2

(1.广西中医药大学第一附属医院，广西南宁530023;2.广西中医药大学，广西南宁530000)

摘要:目的探讨活血化瘀法治疗脑出血的最佳时间窗及其安全性。方法检索知网数据库、万方数据库及维普数据库近5年的相关文献，分析活血化瘀药物在不同时间窗治疗脑出血的疗效及安全性。结果脑出血早期使用活血化瘀法安全、有效。但近5年里不同时间窗之间的疗效比较仍缺乏相关的研究;不同时间窗对不同出血量之间的安全性比较亦缺乏研究。结论早期应用活血化瘀法对脑出血患者有益，但仍需设计严谨的随机对照试验进一步证实。

关键词:活血化瘀;脑出血;时间窗

脑出血是神经系统的常见病、多发病，其病死率、致残率都很高，给家庭和社会增加了极大的经济负担。目前仍未找到理想的清除脑内血肿的药物，甘露醇之类脱水药虽能减轻脑水肿，降低颅内压，但对肾功能损害及引起电解质紊乱不能忽视。中医活血化瘀药能通畅血行、消散瘀血，具有活血而不动血，止血而不留瘀的特点。相关的研究表明活血化瘀药治疗脑出血是安全有效的，特别是在治疗脑出血时间窗的研究将会对临床规范用药提供依据，故对近5年活血化瘀法治疗ICH时间窗的研究现状综述如下。

1　ICH急性期时间窗的界定

急性出血性脑卒中是一个动态发展过程，目前国内外关于ICH急性期的时间划分尚不统一。目前ICH的分期为4～6 h内为超早期，1～2 d为急性期，3～14 d为亚急性期，慢性血肿＞15 d［1］。

2　活血化瘀疗法治疗脑出血的基础理论

凡以通畅血行、消散瘀血为主要作用的药物称为活血化瘀药，这类药物具有通畅血脉、调经止痛、消肿疗伤、活血消痈等功效，适用于治疗瘀血证。根据其作用强弱不同，有和血行血、活血化瘀及破血逐瘀之分。常用的活血化瘀药物有三七、丹参、川芎、桃仁、红花等，随着药理学的发展和药物研究工艺的提高，活血化瘀药主要有效成分被提取制成针剂供静脉使用，例如疏血通注射液、血栓通注射液、丹参川芎嗪注射液、复方丹参注射液等在临床中被广泛使用。

2.1中医基础理论目前中医界对该病的认识逐渐达成共识，认为其病位在脑，发病原因不外虚、风、火、痰、瘀、气六端.其病机为气血逆乱，脉络破损，血溢脉外。《素问·生气通天论篇》云:“大怒则形气绝，血菀于上，使人薄厥”。出血性中风所致清窍闭塞，半身不遂等症状，均与瘀血有关。瘀血虽可与内风、痰浊并存，但瘀血证候贯穿于出血性中风整个过程。明·王肯堂指出:“瘀则成水”，“瘀则液外渗，则成水也”。《血证论》中亦说:“瘀血既久，化为痰水”，“血病不离水，水病不离血”。先是“瘀于脑府”，而后迅速由瘀生水，瘀热灼津成痰，瘀、水、痰积于脑府而成脑水肿。瘀血痰水化生热毒是病势进展的重要，正如《金匮钩玄》言:“顽痰死血结聚，日久不散，遂而化毒。”脑府蓄毒，瘀从毒结，变从毒起，则病急、病凶、顽固难治，甚者阳气外泄，阴不内守，阴阳离决而亡。因此，瘀血是贯穿脑出血的始终。清·唐容川著《血证论瘀血篇》说:“离经之血，虽清血，鲜血、亦是瘀”，“故凡血症，总以祛瘀为安”等理论。另外中医理论还有“见血休止血，首当祛瘀”“瘀血不祛，新血难安”等，因此应用活血化瘀方药治疗脑出血，具有坚实的中医基础理论。

2.2西医基础理论近几年的观点认为脑出血的基本病理生理是凝血酶及其他的凝血相关终产物介导的脑损伤和脑水肿。李珍淑［2］认为脑出血后的“瀑布现象”导致神经功能不可逆的缺失。脑出血后血肿周围组织免疫组化及病理超微结构的研究发现:血肿周围组织继发性水肿可能与水通道蛋白－4(Aquaporin－4，AQP－4) mRNA的表达有关［3，4］。陈旭等［5］研究认为凝血酶激活小神经胶质细胞，导致血管源性水肿和神经元、神经胶质细胞凋亡。动物实验研究发现:清热化瘀方治疗后可以上调胶质细胞源性神经营养因子(glial cell－line derived neurotrophic factor，GDNF)的表达［6］;活血、利水中药通过抗凝血酶作用的减轻脑水肿［7］。钟利群等［8］通过CT动态检查也提示脑出血早期血肿周围局部脑血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)下降、局部脑血容量(regional cerebral blood volume，rCBV)代偿性增加在脑出血血管源性脑水肿形成中发挥着重要作用。这些研究为脑出血使用活血化瘀中药或复方制剂提供了病理生理学依据。

3　活血化瘀法治疗ICH不同时间窗的疗效

活血化瘀药治疗脑出血早期疗效显著，已得到国内多数医家的认可。但脑出血后有继续出血和再出血的可能，这使很多医生担心脑出血后使用活血化瘀药会加重出血范围或者导致再出血。因此脑出血发病后对治疗时间窗的把握非常重要。

3.112 h内的时间窗活血化瘀法治疗脑出血是中医治疗的特色，在脑出血后的几个小时内结合西医的常规治疗更能提高疗效。刘冬松等［9］认为丹参注射液在高血压性脑出血早期(6～12 h)应用安全，有促进血肿吸收的作用，治疗组治疗前后比较血肿量明显吸收(P＜0.01)，与对照组比较差异有显著性(P＜0.05)。王萱等［10］在脑出血发病6 h后应用丹参注射液，结果治疗组未出现病情恶化和死亡病例，治疗组总有效率与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。张子震［11］将发病1～6 h内脑出血患者在西医常规治疗同时加用活血化瘀通腑中药。结果治疗组总有效率91.67%，对照组总有效率66.67%，两组总有效率差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗组血肿吸收方面作用亦优于对照组。

3.248 h内的时间窗于成林等［12］在脑出血不使用止血药物情况下，于发病48 h内给予黄芪注射液和复方丹参注射液，结果治疗组治愈率和好转率均比对照组显著提高(P ＜0.05) ;治疗组的脑血肿吸收情况优于对照组(P＜0.01) ;主要并发症的发生率低于对照组(P＜0.01)。也有研究［13］认为脑出血24 h后使用疏血通注射液能促进脑出血时的血肿吸收、血肿周围低密度区缩小和改善神经功能，并可以有效抑制凝血酶的活性。陈茂刚等［14］认为对于脑出血小于30 mL，24 h脑出血稳定的患者使用疏血通是安全有效的。两项前瞻性研究显示:脑出血发病后24～48 h内使用活血化瘀药可能获益大于1周后使用［15，16］。

3.372 h内时间窗张军亚等［17］研究发现脑出血发病72 h内给予疏血通注射液能促进脑出血时的血肿吸收、血肿周围低密度区缩小和神经功能改善，且安全有效。

3.41周内时间窗雷虹等［18］对多例脑出血发病3～5 d内用复方丹参注射液静脉滴注。结果治疗组总疗效及血肿吸收率均优于对照组，却未见明显不良反应。多个临床研究也发现［19，20］对中小量脑出血患者在3～4 d内用活血化瘀中药治疗能促进颅内血肿吸收、提高疗效、降低致残率，有效改善患者的远期预后。

4　结语

脑出血发病后的治疗时间窗历年来存在较大争议。在西医常规治疗的前提下，尽早使用活血化瘀药物有利神经功能恢复。本文简述不同时间窗的疗效及安全性，对临床规范用药具有一定的指导意义。目前认为活血化瘀类药物治疗脑出血的时间窗是24～48 h内［15，16］。但其安全性和疗效缺乏高质量的系统评价，且患者出院后的随访情况、远期生存质量情况、远期生存时间情况、神经功能恢复情况等缺乏追踪报道，这不利于全面客观的评价疗效。今后的临床研究应采取多中心、随机双盲的方法，注意观察量效、证效、时效关系的研究，注意疗效评估的科学性，找出安全、有效、可控的中成药。重点对疗效机制及安全性进行研究，应从多层次、全方位，尤其是应从细胞、分子、基因水平来探究。完善脑出血患者出院后的随访情况，才能为活血化瘀药治疗脑出血找到一个及时、安全、有效的时间窗。活血化瘀中药或中成药在脑出血急性期治疗上才会有更为广阔的发展。

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Research progress on time－window of promoting blood circulation for intracerebral hemorrhage

LIU Tai1，HUANG Shu-wu2
(1.The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530023，China; 2.Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530000，China)

Abstract:Objective To investigate the best time－window and the safety of promoting blood circulation therapy for intracerebral hemorrhage.Methods Research relevant Chinese article of nearly five years in CNKI database，Wanfang database and VIP database; To analyze blood circulation drugs efficacy and safety in different time－window.Results Blood circulation method in the early cerebral hemorrhage was safe and effective，but in the last five years，the efficacy between different time windows was still lack of relevant research; The safety of different time－window for different volume of hemorrhage also lack of relevant research.ConclusionEarly application of blood circulation method was beneficial in patients with cerebral hemorrhage，however，it still need to design a rigorous randomized controlled trial confirmed.

Key words:Blood circulation; Cerebral hemorrhage; Time－window

作者简介:刘泰，男，主任医师，教授，研究方向:神经系统疾病，特别是脑血管疾病的中西医结合临床、科研和教学工作，E－mail: liutai590216 @163.com

基金项目:广西基金项目(No.2013GXNSFAA019125) ;广西自然科学基金项目(No.2011GXNSFA018180) ;广西攻关项目(No.桂科攻11107009－1－11)

中图分类号:R285

文献标识码:A

文章编号:2095－5375(2015) 10－0596－003