月经性癫痫的影响因素及治疗

杨美丽 综述，许 虹 审校

（昆明医科大学第一附属医院神经内科，云南 昆明 650032）

癫痫是神经内科的常见病，由于女性存在特殊的生理周期变化，约31%~60%的女性癫痫患者发作与月经周期有关，通常把女性癫痫患者中，癫痫发作频率在月经周期的某个时期显著增加，称为月经性癫痫（catamenial epilepsy）。并且根据癫痫发作所集中的时期不同，将月经性癫痫分为月经型、排卵型和黄体功能不全型[1]。本文就月经性癫痫的概况、影响因素及治疗做一综述。

一、月经性癫痫的概况

1885 年，Gowers 在检查82 例不同类型癫痫女病人时发现，在月经期癫痫发作频率增加者占56%，非月经期和月经期发作频率一致者占36%，月经期无发作者占8%，提示部分女性癫痫患者其癫痫发作与月经周期有关，并据此首先提出了月经性癫痫（catamenial epilepsy）这一概念[2]。但国际上对月经性癫痫尚无统一准确的定义，目前用的较多的是1993 年Duncan 提出的将至少75%的癫痫发作频率出现在月经来潮前4d 至月经来潮后6d 定义为月经性癫痫[3]。1997 年Herzog 等[1]研究发现，在正常排卵周期的围月经期或围排卵期及在异常排卵周期的黄体功能不足期，癫痫发作频率比基础频率增加2 倍以上，提示月经性癫痫可能。并据此将月经性癫痫分为3 型，即月经期月经性癫痫：在月经来潮前后（-3d~+3d），孕激素及其代谢产物水平急剧下降，癫痫发作恶化，是最常见的类型；排卵型月经性癫痫：排卵前雌激素水平达高峰，癫痫在排卵前（+10d~+15d）加重，但月经周期正常；黄体功能不全型月经性癫痫：黄体功能不全，无反射性排卵，孕激素水平较低，在整个月经周期的后半期（+10d 至下个周期+3d）癫痫发作频率显著增加。

二、月经性癫痫的影响因素

女性月经性癫痫的主要影响因素有：周期性变化的雌、孕激素水平，雌/孕激素比值（E/P比值），神经中枢的雌孕激素受体水平及抗癫痫药物的代谢水平。

1．雌激素对月经性癫痫的影响：绝大多数研究认为雌激素有致痫作用，雌激素主要通过以下几个方面影响月经性癫痫的发作：（1）γ-氨基丁酸（GABA）和谷氨酸（Glu）二者的平衡失调与癫痫的发病密切相关，雌激素可能是通过调节谷氨酸脱羧酶（GAD）的基因表达，降低GAD 的活性，减少了抑制性神经递质GABA 的合成[4]；或者是通过延长抑制性突触后电位而减弱GABA的抑制作用，从而增加神经元异常放电。（2）N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）,雌激素可上调脑组织内NMDAR1 亚单位的mRNA 水平，使NMDA 受体在锥体细胞中的表达增加，活性增强,通过NMDA 受体可诱导兴奋性突触的发生，从而增加癫痫发作的易感性[5]。（3）雌激素可增加背侧海马突触体素P38 的表达及增强微管相关蛋白2（MAP2）免疫活性的表达，从而使海马内兴奋性递质释放增加，海马内神经兴奋性增强，促进癫痫的发作[6-7]。

2．孕激素对月经性癫痫的影响：孕激素对神经系统产生与雌激素相对抗的作用，即抗癫痫作用。Herzog[8]在其一项动物实验中发现，抑制孕酮代谢可使癫痫发作加重。而另一项癫痫动物模型中，戊四氮诱导癫痫发作的作用90%可被四氢孕酮（allopregnanolone，AP）消除[9]。由此推测，孕激素发挥抗癫痫作用的主要物质是AP。AP 是GABA 受体介导神经传导功能的正性别构调节剂，可致GABAA 受体活性增强，使GABA 能系统的抑制作用占优势，从而降低神经细胞的兴奋性，抑制癫痫发作[10]。

3．E/P 比值对月经性癫痫的影响：朱葛敏[11]等发现女性癫痫患者围月经期E/P 比值明显高于非围月经期组。另一项研究也发现癫痫发作频率与E/P 比值呈正相关[12]。而且，E/P 比值在月经前期、排卵前期及黄体功能不全女性的黄体期最高，这几个时期恰好是月经性癫痫的好发时期。

4．雌、孕激素受体水平对月经性癫痫的影响：月经性癫痫患者海马内β-雌激素受体（β-ER）水平较非月经性癫痫患者明显升高[13]，且动物实验发现雌激素受体拮抗剂能部分抑制雌激素的致痫作用[14]。海马内β-ER 的高表达可能是部分女性患者月经期癫痫发作次数增加的原因之一。孕激素的抗癫痫作用不依赖于孕激素受体，而孕激素受体的过度表达可能由反复癫痫发作诱发，从而刺激孕激素产生抗痫及脑保护作用。

5．抗癫痫药物代谢水平对月经性癫痫的影响：有实验报道[15]，在月经性癫痫患者中，苯妥英在月经期的药物消除速率大于排卵期，月经期消除半衰期短于排卵期；而在非月经性癫痫患者的月经周期中，AEDs 的血药浓度均较稳定。显然，具有肝酶诱导作用的AEDs 于月经期代谢速率增加，血药浓度降低可能是月经性癫痫患者月经期癫痫发作加重的原因之一。

三、月经性癫痫的治疗

目前，国际上对月经性癫痫的治疗方案尚未作出统一的规定，当前研究较多的治疗药物包括抗癫痫药物、性激素和乙酰唑胺等。

1．抗癫痫药物对月经性癫痫的治疗：受循环中性激素水平的影响，抗癫痫药物于月经期代谢速率增加，血药浓度降低，故在月经来潮前或经期适当增加抗癫痫药物的剂量可减少月经性癫痫的发作次数。有研究报道[16]，拉莫三嗪对肝P450氧化酶系统无影响，无论是添加治疗还是单药治疗对月经性癫痫均有效，且能使患者血清孕激素水平升高。

2．性激素对月经性癫痫的治疗：基于月经性癫痫与卵巢性激素水平的周期性变化密切相关，因此，周期性添加性激素治疗月经性癫痫具有可行性。Herzog 首先尝试用天然孕酮治疗8 例黄体中期孕酮水平＜7.95mmol/L 的月经性癫痫复杂部分性发作患者，同时监测血清孕酮水平并据此调整用药剂量，使血清中孕酮水平达到正常黄体期水平。治疗3 个月发现，其中6 名患者癫痫发作频率降低69%[17]。近年来一项例数稍大的研究[18]也证实了周期性添加天然孕酮对治疗各种发作类型的月经性癫痫均有效，同时监测抗癫痫药物血药浓度均在有效浓度范围内，且其主要不良反应如神经衰弱、抑郁等症状经停药或减量后消失。有报道甲羟孕酮（Medroxyprogesterone- acetate，MPA）有直接的抗癫痫作用，能明显降低癫痫发作的频率[2]。Mattson[19]应用MPA 治疗14 例难治性月经性癫痫患者，发现总的癫痫发作频率减少39%。

3．乙酰唑胺对月经性癫痫的治疗：一项回顾性研究，对20 例接受乙酰唑胺的月经性癫痫患者进行长达10 年的跟踪调查发现，间断或连续服用乙酰唑胺可使40%的患者癫痫发作频率降低≥50%，且仅15%的患者在用药6~24 个月后失去疗效[20]。

4．月经性癫痫的治疗指南：Crawford[21]曾提出月经性癫痫的治疗指南：已经服用抗癫痫药物治疗的女性患者可以在预见的癫痫高发期加服异氧安定(B 级证据)或者在月经前期加服乙酰唑胺或孕激素(C 级证据)；对尚未开始服药的患者可以选择间断的月经前期给予异氧安定(5 ～30mg)，或口服避孕药，或长期黄体酮、孕酮治疗(III 级证据)。

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