运动神经元病33例临床分析

周艳霞，韩漫夫，白润涛，胡亚男，龙霞，陈旭彬



临床研究

运动神经元病33例临床分析

周艳霞，韩漫夫，白润涛，胡亚男，龙霞，陈旭彬

目的 探讨运动神经元病(MND)的病因和临床特点。方法 回顾分析运动神经元病33例的一般状况、临床表现、既往史以及实验室检查。结果MND以肌无力、肌肉萎缩、肌肉跳动为首发症状，累及部位以颈髓、腰髓为主，常累及2～3部位。四肢肌电图检查：广泛神经源性损害30例(90.1%)，胸锁乳突肌肌电图检查神经源性损害21例(63.6%)。肌萎缩侧索硬化是运动神经元病的最常见类型，MND可合并其他变性病，也可合并脑血管病，以对症治疗为主，不同的临床类型预后不同。结论 对于存在进行性肌肉萎缩及肌无力的多系统变性或脑血管病患者，常规进行肌电图检查对于诊断运动神经元病意义重大。

运动神经元病；额颞叶变性；脑梗死；连枷臂综合征

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.022

运动神经元病(motor neuron disease，MND)是一种较少见的纯运动损害的神经系统变性病，以进行性肌无力和萎缩、延髓麻痹及锥体束征为特征[1]，目前病因及发病机制尚未完全清楚，其是否合并其他系统变性病或脑血管病，目前国内报道较少。现对MND 患者33例作一临床分析。

1 临床资料

1.1 一般资料 2006年4月—2014年4月我院住院MND患者33例，男19例，女14例，男女之比为1.34∶1；发病年龄：≤30岁2例(6.06%)，31～40岁2例(6.06%)，41～50岁7例(21.21%)，51～60岁7例(21.21%)，>60岁15例(45.45%)，平均(55.68±11.90)岁。体力劳动者5例，工人1例，运输服务业1例，职员2例，工程师1例,退休人员23例。

1.2 既往史与家族史 33例患者均无明确有毒物质接触史及家族史。有吸烟史5例(15.15%)，饮酒史6例(18.18%)，高脂血症5例(15.15%)，高尿酸血症3例(9.09%)，颈动脉硬化6例(18.18%)，颈椎病史5例(15.15%)，脑动脉硬化4例(12.12%)，高血压病9例(27.27%)，糖尿病3例(9.09%)，慢性湿疹、皮疹3例(9.09%)，房颤2例(6.06%)，脑梗死2例(6.06%)，脑出血2例(6.06%)，慢性肾功能不全2例(6.06%)，结节性甲状腺肿2例(6.06%)，冠心病1例(3.03%)，慢性支气管炎1例(3.03%)，缺血性肠病1例(3.03%)，下肢静脉血栓1例(3.03%)，自主神经功能障碍1例(3.03%)，外伤史2例(6.06%)，骨折病史2例(6.06%)。

1.3 首发症状 构音不清7例(21.21%)，饮水呛咳7例(21.21%)，肌无力(包括上下肢)26例(78.79%)，肌肉萎缩(包括上下肢)26例(78.79%)，肌肉跳动 11例(33.33%)，肢体麻木3例(9.09%)，肢体疼痛1例(3.03%)。首发症状累及部位：颈髓22例(66.67%)，腰髓21例(63.63%)，延髓7例(21.21%)。

1.4 症状与体征 33例均有肌萎缩。单纯累及上肢5例(15.15%)，单纯累及下肢 1例(3.03%)，单纯累及舌肌3例(9.09%)，上肢和舌肌受累1例(3.03%)，下肢和舌肌受累2例(6.06%)，上下肢受累11例(33.33%)，上、下肢和舌肌或颈肌混合受累10例(30.30%)，舌肌震颤6例(18.18%)，肌肉跳动11例(33.33%)，球麻痹28例(84.85%)。锥体束征(肌张力增高，腱反射亢进，病理征阳性)29例(87.88%)，体位性低血压3例(9.09%)，精神障碍2例(6.06%)，痴呆2例(6.06%)，感觉障碍2例(6.06%)，自主神经功能障碍1例(3.03%)，性欲减退1例(3.03%)。

1.5 病变部位 3个部位26例(78.79%)，2个部位6例(18.18%)，1个部位1例(3.03%)。

1.6 实验室检查 四肢肌电图检查33例：广泛神经源性损害30例(90.91%)，其中提示广泛慢性神经源性损害1例(3.03%)，肌电图合并腕管综合征1例(3.03%)；双侧胫、腓总神经运动传导功能障碍1例(3.03%)，1例肌电图提示：双侧正中神经远端运动、感觉传导异常，不排除合并双侧腕管综合征可能,肌电图检查未见明显异常2例(6.06%)。胸锁乳突肌肌电图检查33例：神经源性损害21例(63.64%)，未见异常6例(18.18%)。磁共振检查：颈段13例(39.39%)均提示颈椎退行性病变，未见椎管狭窄及脊髓压迫；头颅20例(60.60%)：提示多发腔隙性脑梗死9例(27.27%)，脑内多发缺血灶8例(24.24%)，脑白质病变2例(18.18%)，额颞叶萎缩2例(18.18%)。肿瘤标志物检查7例(21.21%)，甲状腺功能检查5例(15.15%)，正电子发射断层扫描(PECT)检查1例(3.03%)，重复电刺激试验3例(9.09%)，均未见异常。

1.7 诊断及分型 肌萎缩侧索硬化(amyotrophic late-ral sclerosis，ALS)的诊断参照修订的Elescorial诊断标准[2]，对可疑患者进行动态观察达到确诊或拟诊后才纳入本组，根据最后1次就诊情况分型。确诊ALS 24例(72.72%)，进行性脊肌萎缩(progressive spirnal muscular atrophy，PSMA)4例(12.12%)，原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis，PLS) 1例(3.03%)，特殊类型4例(12.12%)；其中合并胃肠自主神经功能障碍及体位性低血压1例(3.03%)，合并痴呆1例(3.03%)，合并体位性低血压、痴呆、性功能障碍1例(3.03%)，合并体位性低血压1例(3.03%)。

1.8 治疗与转归 全部患者均以对症治疗为主，包括吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼痛、营养障碍等并发症和伴随症状的治疗。有创呼吸机辅助呼吸3例，无创呼吸机辅助呼吸2例，利鲁唑治疗2例(疗程0.5年)，其中1例存活时间长达12年。随访期间 33例中确定死亡9例(病程1～12年，中位病程4.33年，其中7例为ALS，中位病程为3.36年)，恶化、呼吸衰竭3例，好转1例，维持原状5例，家属拒绝提供患者相关信息15例。

2 讨 论

运动神经元病是一系列以上、下运动神经元改变为突出表现的慢性进行性神经系统性变性疾病。临床表现为上、下运动神经元损害的不同组合，特征表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹及锥体束征，感觉系统不受累，多中年发病，目前主要分ALS、PSMA、PBP、PLS等4种类型，其中ALS最为常见[3，4]。本组患者均为获得性，无家族史，可能跟病例数较少有关。本组男女发病年龄略低于国外，但年龄偏大[5]。

既往研究认为MND是一种纯运动系统的疾病，没有感觉系统、智能、锥体外系及自主神经系统损害的临床表现[6]。但是，临床观察却发现一小部分MND患者出现了运动系统以外的表现，如痴呆、锥体外系症状(帕金森综合征)、感觉异常和膀胱直肠功能障碍等，并把伴有少见表现的MND称为不典型MND[7]。流行于美国关岛的帕金森综合征—痴呆—肌萎缩侧索硬化复合征是一种地方性神经系统变性病，在国内也见个案报道[8]。越来越多的研究说明，MND合并痴呆尤其是额颞叶变性的患者不在少数，并提出MND合并额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration，FTLD)的概念，最近国外的研究显示其发病率为10%～28%[9，10]，而且MND患者的记忆功能障碍可能与病程长短无明显关系。1991年有报道在MND患者的脑和脊髓运动神经元胞质内发现泛素化团样或圆状包涵体成为MND的特征性病理改变，这些改变也出现在中枢神经系统非运动区，包括额颞叶皮质、新纹状体、黑质神经细胞以及营养不良的轴索等，被认为与MND患者痴呆、锥体外系病变等一系列临床表现相关，从而改变了MND为单一运动系统受累的传统观点[11]。2006年研究者们明确了TAR DNA结合蛋白43(trans-activation response DNA-binding protein 43, TDP-43)是MND患者脑和脊髓中泛素阳性、Tau蛋白和突触蛋白阴性包涵体的主要成分[12]。而且在MND及FTLD患者均可见TDP-43的异常沉积，进一步证实它们的相关性。本组33个病例分析进一步证实了MND是一种以运动系统变性为核心特征的涉及多个系统的变性疾病。

运动神经元病是一种神经系统变性病，目前对本病的病因及发病机制仍不明确。其中比较公认的有自由基氧化学说、兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子障碍、自身免疫机制、病毒感染及环境因素等[13]。有研究发现运动神经元病患者与正常人群相比，患甲状腺疾病的概率增高，患者亲属中患免疫疾病者数量也明显增多[14]，本组2例患者存在结节性甲状腺肿，支持上述研究报道。但也有研究者和临床医师认为这些抗体与运动神经元病的关系不大，因为含抗神经节苷GM1的抗体血清对培养的运动神经元并没有毒性，使用免疫抑制剂治疗运动神经元病并不理想[14]。有报道脑梗死合并运动神经元病[15，16]，结合本组1例同时合并脑梗死及脑出血，1例合并脑梗死，1例合并脑出血，这些运动神经元病患者均继发于脑梗死或脑出血后2～3年，而且患者本身脑梗死或脑出血症状均较轻，后遗症状也轻，突发出现四肢无力渐进性加重伴肌肉萎缩，行肌电图检查提示存在广泛神经源性损害。究其原因可能与卒中发病时氧自由基的产生过多或机体抗氧化功能下降，而神经细胞代谢高度需氧，抗氧化系统成分少，因此它最容易受到自由基攻击，发生变性坏死。既往研究就曾报道AD和脑血管病存在共病现象[17]，流行病学研究结果表明，血管性疾病的危险因素也都是AD的重要危险因素，这与淀粉样血管病及动脉粥样硬化斑块的形成有关，而且AD患者早期就存在脑血管储备功能下降，提示微血管的早期损伤。那么MND是否和血管病也存在共病现象，本研究超过半数的病例存在脑血管的高危因素或脑血管相关筛查提示存在脑动脉硬化或颈动脉硬化，支持共病现象的存在，而且均无大血管的狭窄，而且梗死或出血部位均在皮质下或基底节区，均为脑小血管病变的好发部位，那么MND也可能是一种小血管病变或微血管病变，这需要相关研究去进一步证实。对于这些脑卒中患者，当出现渐进性加重的肌无力及肌肉萎缩，而原发疾病又不能解释时，常规及多次肌电图检查对于鉴别诊断非常重要。所以相对于有这些脑血管病高危因素的MND患者，治疗上是否应该兼顾脑血管病的治疗，值得我们进一步去探讨。

肌电图对于MND具有很高的诊断价值，呈典型的广泛神经源性损害，可见束颤、纤颤电位、自发电位，运动单位波幅增高，时限增宽，多相波增多。本组约90.91%的患者与既往文献报道相符[18]。但有2例肌电图检查未见明显异常，而临床症状体征均超过3个部位，符合MND的诊断标准，追踪患者预后，1例1年内死亡，1例渐进性恶化合并呼吸衰竭，也符合MND的病程发展，所以单次肌电图正常并不能排除MND，应多次复查肌电图，必要时可行肌肉活检进一步明确。

目前MND的预后与疾病类型和发病年龄有关，以ALS预后最差[6]。根据最新文献报道，有一种ALS的良性变异类型预后较好，主要表现为双上肢近端肌肉无力及肌肉萎缩，而双下肢、延髓受累轻，目前病因机制不明，国内外的病例报道均以男性患者为主，男女比例为5∶2，明显高于ALS的1.5∶1，1998年Hu将其命名为连枷臂综合征(flail arm syndrome，FAS)[19，20]。本研究有6例(18.18%)患者具有上述特点，暂无死亡病例，对于这类患者，因为预后较良好，主要以防止跌倒、减少双上肢受力的护理治疗为主。

目前MND的病因及发病机制仍不明确，既可能是一种以运动系统变性为核心特征的涉及多个系统的变性疾病，也可能是与血管病共存的变性病，不同的疾病类型影响患者的预后，应针对不同疾病类型给予相应不同的治疗。

1 贾建平,陈生弟,崔丽英,等.神经病学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2014:213-217.

2 Brooks BR,Miller RG,Swash M,et al.El Escorial revisited: Revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis[J].Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord,2000,1(5):293-299.

3 Goh KJ,Tian SR,Shahrizaila N,et al.Survival and prognostic factors of motor neuron disease in a multi-ethnic Asian population[J].Amyotrophic Lateral Sclerosis,2011,12(2):124-129.

4 蒲添翼,刘咏梅,高海波,等.40例运动神经元病临床分析[J].中国医科大学学报,2013,42(9):845-846.

5 Goh KJ,Tian SR,Shahrizaila N,et al.Survival and prognostic factors of motor neuron disease in a multi-ethnic Asian population[J].Amyotrophic Lateral Sclerosis,2011,12(2):124-129.

6 庞卫锋,沈朝阳,方琪.肌萎缩侧索硬化症26例临床诊治分析[J].临床误诊误治,2013,26(6):52-54.

7 余梦楠.运动神经元病合并额颞痴呆1例报告[J].第二军医大学学报,2009,30(1):115-116.

8 杨晓苏,魏杰,龙小艳,等.关岛型肌萎缩侧索硬化-帕金森综合征-痴呆复合征一例[J].中华神经科杂志,2008,41(3):216.

9 Lillo P,Manuel Matamala J,Valenzuela DA,et al.Overlapping features of frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis[J].Rev Med Chil,2014,142(7):867-879.

10 Premi E，Padovani A,Borroni B.Frontotemporal lobar degeneration. [J].Adv Exp Med Biol，2012,724:114-127

11 张巍,孟令超,袁云.TDP-43蛋白与运动神经元病[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2013,20(3):216-219.

12 Arai A,Hasegawa M,Akiyama H,et al.TDP-43 is a com-ponent of ubiquitin-positive inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis l[J].Biochem Biophys Res Commun,2006,351(3):602-611.

13 曾含漪,徐仁伵.肌萎缩侧索硬化运动神经元选择性损伤的可能发病机制[J].中国老年学杂志,2013,33(4):972-975.

14 王雪飞.运动神经元病发病的相关学说[J].中国临床康复,2006,10(42):107-109.

15 韦英秀.肌萎缩侧索硬化21例分析[J].内科,2009,4(1):166-167.

16 刘晓团,闫也.脑梗死合并运动神经元病1例[J].疑难病杂志,2008,7(4):242.

17 Abellan-Van-Kan A,G,Rolland,et al.Cardiovascular disease risk factors and progression of Alzheimer's disease[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2009,27(3):240-246.

18 邹艺,刘英,李素荣,等.肌萎缩侧索硬化症患者的临床与神经电生理特点分析[J].癫痫与神经电生理学杂志,2014,23(1):29-31, 40.

19 Hu MT,Ellis CM,Al-Chalabi A,et al.Flail arm syndrome:a distinctive variant of amyotrophic lateral sclerosis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1998,65(6):950-951.

20 Yoon BN,Choi SH,Rha JH,et al.Comparison between Flail Arm Syndrome and Upper Limb Onset Amyotrophic Lateral Sclerosis:Clinical Features and Electromyographic Findings[J].Exp Neurobiol,2014,23(3):253-257.

518035 广东省深圳市第二人民医院神经内科(周艳霞、韩漫夫、白润涛、龙霞、陈旭彬)； 518000 广州中医药大学深圳临床医学院(胡亚男)

韩漫夫，E-mail:hmf57@163.com

2014-11-04)