食管静脉曲张及出血的内镜诊治现状

张锦，乔丽娜综述 戴光荣审校



食管静脉曲张及出血的内镜诊治现状

张锦，乔丽娜综述 戴光荣审校

食管静脉曲张；破裂出血；肝硬化；内镜治疗

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.03.035

食管静脉曲张(esophagealvarices，EV)及其破裂出血是肝硬化最常见、最致命的并发症之一，是上消化道出血的主要病因，病死率及再出血率高，首次出血病死率可达50%左右，在经有效支持治疗之后，仍有15%～20%的出血患者无法止血或5d内再次出血[1]，因此，EV及其出血的防治对延长肝硬化患者生命和提高生活质量至关重要。目前治疗方法有药物治疗、三腔两囊管压迫治疗、消化内镜治疗、手术及介入治疗等。其中消化内镜不但是诊断EV及其出血的首选方法，也是止血和预防再出血的主要手段。现本文通过回顾近年来国内外EV及出血的内镜治疗进展和现状进行综述。

1 门静脉高压症的发病机制

门静脉高压症(portalhypertension，PHT)是一种常见的临床综合征, 是导致静脉曲张出血的主要原因，各种原因所致的肝硬化是其常见病因，约90%的肝硬化患者会发生食管胃底静脉曲张,其病死率，高达7%～15%[2]。临床主要表现为侧支循环形成和开放，腹水、脾大及脾功能亢进等。其发病机制尚未完全阐明，目前“后向血流机制学说”和“前向血流机制学说”成为2种主流理论，前者认为门静脉血流阻力增加，门脉被动性充血，其机制是肝纤维化和假小叶形成导致肝内血流受阻；后者认为血流动力学紊乱，门脉血流量增加，门脉主动性淤血。阻力增加是始动因素，高动力循环在维持和不断升高门静脉压力中具有重要作用[3]。刘殿刚等[4]研究发现在形成PHT机制中，血管活性物质通过调节肝窦内皮阻力和内脏血管舒缩活动起重要作用，但在不同血管系统中发挥的作用不同。

肝静脉压力梯度(hepaticvenouspressuregradient,HVPG)是测量肝窦压力的主要指标，当肝硬化形成PHT时会升高，因此HVPG及其变化对评估静脉曲张的发展、出血风险、治疗效果及预后具有重要意义。HVPG正常值为3～5mmHg,当HVPG>10mmHg时，EV形成，当HVPG>12mmHg时，则EV出血风险增加[5]。在急性出血中,HVPG>20mmHg与止血失败、早期再出血及病死率有关[6]。此外,许多研究表明,若HVPG降低至<12mmHg或较基线水平下降>20%时,不仅EV出血风险降低,而且病死率和PHT的其他并发症发生率也随之降低[7]。

2 食管静脉曲张自然病程

EV是肝硬化PHT侧支循环形成最常见的临床表现，其破裂出血危急患者生命。经研究发现，肝功能严重程度与评估静脉曲张出血密切相关。30%～60%的肝硬化患者会发生EV。EV约可见于30%的代偿期肝硬化患者和60%～80%的失代偿期肝硬化患者[8]。患者一旦形成肝硬化后，每年将以8%的速度发展为静脉曲张,同时以8%的进展速度从轻度静脉曲张转变为重度静脉曲张[6～8]。并且每年约5%～15%EV患者发生初次曲张静脉破裂出血，重度曲张静脉患者出血的风险最高，1d内30%～50%出血患者会发生再次出血，1年内达60%～80%。未经治疗的出血患者在出血后1～2年内约60%的幸存者会发生再出血[9]。虽然内镜治疗方法的不断发展，6周内病死率仍可高达20%[10]。此外，预测曲张静脉出血的重要因子除肝功能及HVPG外，还包括静脉曲张直径和红色征，其直接反映静脉曲张壁张力的指标，直径越大、红色征越重静脉曲张出血风险就越高。

3 内镜下治疗措施

EV患者的内镜治疗目的包括控制急性出血、预防首次出血(一级预防)和预防再次出血(二级预防)。旨在通过降低曲张静脉的壁张力、增厚曲张静脉的管壁和闭塞静脉曲张而达到止血和预防出血的目的。

3.1 内镜套扎术(EVL) 1986年,Stiegman等[11]首次介绍内镜下食管静脉曲张套扎术(endoscopicvaricealligation,EVL)的应用并研发套扎设备。EVL以内痔弹性橡皮环套扎原理为基础，在内镜下EV通过负压吸引将橡皮圈机械结扎在曲张静脉根部，从而阻断血流，静脉萎陷，同时使黏膜及黏膜下层缺血性坏死、肉芽组织形成，坏死组织脱落，局部形成溃疡，逐渐形成瘢痕和纤维化，最终达到根除静脉曲张目的。方法有单发套扎、多连发套扎及尼龙绳套扎，目前主要应用多连发套扎，因其操作更加迅速、简单，减少反复插管而引起的严重并发症出现。EVL优点表现为安全可靠、疗效确切和并发症少等。可出现短暂的吞咽困难、胸骨后不适和食管梗阻感等轻微并发症。一项包含9篇高质量文章的Meta分析研究表明[12]，EVL与硬化疗法(EIS)相比，在急诊止血率、EV消失率和病死率方面差异无统计学意义(P>0.05)，但EVL预防EV再出血率低、根除EV的治疗次数少及并发症少且较轻，因此，EVL优于EIS，首选EVL治疗EV的急性出血和预防再出血。但由于EVL结扎的是食管黏膜层及较粗大的曲张静脉，而不作用于食管黏膜下的深支、静脉间的交通支及细小的静脉，故EVL的缺点为复发率高。近年1项随机试验发现氩离子凝固术联合EVL可有效减少静脉曲张的复发[13]。

3.2 硬化疗法(EIS) 1973年国外首先采用内镜下注射硬化剂疗法(endoscopicinjectionsclerotherapy，EIS)治疗EV破裂出血[14]，指在内镜下将硬化剂注入到曲张静脉内和/或静脉周围组织，诱发曲张静脉内血栓形成和血管周围炎性反应，反复治疗逐渐形成纤维化，血管硬化闭塞而阻断血流，达到止血和预防出血目的。其中以曲张静脉旁联合静脉内注射为最佳的方式。常用的硬化剂包括：1%乙氧硬化醇、5%鱼肝油酸钠、5%油酸乙醇胺和无水乙醇等，前两者最常应用。EIS优点为设备要求不高，操作简便，价格便宜，不用二次插管，然而，由于局部和全身并发症多,不推荐首选,当EVL操作困难时推荐使用EIS治疗[15]。这些并发症主要是由于操作技术、注入硬化剂的量和浓度控制不当而引起曲张静脉壁广泛坏死而出现。

3.3 内镜下组织胶注射 1986年Soehendra等首次应用注射组织胶法。在内镜下向曲张静脉注入组织胶，其遇血立即聚合、固化，闭塞血管而止血，对胃底静脉曲张及粗大的食管静脉曲张特别有效。研究发现其治疗食管静脉曲张急诊止血率高，可达到90%以上，连续治疗可以降低再出血率，其中70%～90%的患者曲张静脉完全闭塞[16]。但此法是血管内注射，并不诱发局部炎性反应和曲张静脉纤维化，因此对预防新生曲张静脉的形成无作用。为防止组织胶的迅速固化而损伤内镜管道，临床应用时应慎重操作，通过采用稀释法或“三明治夹心”注射法可降低损失风险，后者为主要推荐方法。许多研究表明其是胃底静脉曲张出血患者的首选方法[17]。主要的并发症为异位栓塞，排胶近期出血及感染等，但很少发生。

3.4 氩离子凝固术 氩离子凝固法是非接触性热凝固术，通过离子化的氩气将高频电流传至组织，利用热能使血管收缩闭合，导致组织蛋白变性凝固而止血。EVL、EIS主要治疗直径>0.3cm的曲张静脉，相反，氩离子凝固术主要治疗直径<0.3cm的曲张静脉。优点为凝固深度有限，不易发生穿孔，非接触性治疗避免了探头与组织粘连形成二次出血，无炭化治疗利于切口愈合[18]。 2010年，Harras等[19]进行一项随机试验发现，氩离子凝固术联合EVL能够加速静脉曲张的消除，复发率低，且并发症少，疗效确切，可作为其他内镜下止血方法的补充。3.5 内镜钳夹术 原理同手术缝合、结扎血管相似。内镜下金属夹止血不能直接钳夹创面，周边必须有较完整的组织支撑，反之会导致出血或穿孔。其疗效与病变的大小、部位及内镜操作者的经验密切相关。一项对照试验表明，与EVL相比，其止血率高，出血风险降低，达到根除静脉曲张的治疗次数减少，但复发率高[20]。

4 急诊止血

每年30%～40%的EV患者会发生首次破裂出血，且其病死率达50%，因此，积极控制EV破裂出血至关重要。对食管静脉曲张破裂出血患者在血流动力学稳定下，应尽早行内镜检查，明确曲张静脉出血部位和排除非静脉曲张出血,并实施内镜治疗。李宏宇等[21]报道对210例EV破裂出血患者急诊行内镜治疗，包括109例急诊EVL和101例急诊EIS，对比2种方法的疗效和安全性，EVL急诊止血率、再出血率、静脉曲张消失率分别为95.4%、4.8%、90.8%，而EIS分别为96.0%、4.1%、77.2%，EVL急诊治疗静脉曲张消失率明显优于EIS，其余无显著差异，二者均为有效、安全的止血方法。研究证实EVL的疗效和安全性优于EIS[12]。此外，EIS可持续增加急性出血患者的PHT，而EVL无此不良反应[22]。因此，在急性出血期应首选EVL，在行EVL困难或无EVL可供选择时，再考虑EIS。研究还发现内镜联合药物治疗在控制急性出血方面比单独内镜治疗更有效，并且可控制首次出血和降低5d内再出血率[23]。故目前推荐首选EVL联合药物治疗急性EV破裂出血[24]。此外，由于只有40%的患者死于急性出血，大部分患者死于其并发症，故急性出血患者除积极控制出血外，还应预防再出血、感染及肾功能衰竭等出血引起的并发症[25]。

5 出血预防

5.1 一级预防 内镜检查是诊断EV及其出血的金标准,实验室和影像学等无创检查无法准确预测EV。目前内镜预防EV首次出血观点尚不一致。Zargar等[26]认为EVS可作为一级预防疗法，因其安全有效，预防再出血率达88.1%。而Kurt等[27]分析表明同EVL相比，EVS术后并发症多、重，可高达13.4%～35.0%，故不建议EVS作为一级预防措施。EVL和药物治疗可用于一级预防。程思根等[28]报道95例患者分别使用药物、EVL及二者联合一级预防EV出血，随访2年，1年内EVL组首次出血率低于药物组(P<0.05),1年和2年内联合组首次出血率低于其他2组(P<0.05)，其余差异无统计学意义(P>0.05)，分析得出EVL联合药物在EV一级预防中疗效最佳，EVL次之，单用药物最差。Pérez-Ayuso等[29]进行1项随机试验比较EVL和普萘洛尔一级预防EV出血的疗效，静脉曲张出血率EVL组为12%，而普萘洛尔组为25%(P<0.05)，但EVL组发生2例严重不良反应，其中1例死亡。因此，对出血风险较大患者，大部分文献及共识推荐使用非选择性β-受体阻滞剂为一级预防的主要方法，在有非选择性β-受体阻滞剂禁忌证或不能耐受的患者可行EVL代替，也可选择EIS[30]。

5.2 二级预防 首次出血幸存者有较高的再出血和死亡风险，再出血率达60%，病死率达33%[31]。因此，二级预防是首次出血控制后的主要目标，应尽早开始接受进一步治疗防止再出血、根除静脉曲张。对于急诊行内镜治疗者，应连续治疗至静脉曲张消失，通过根除静脉曲张能使再出血率和病死率降低。对于未接受一级预防者，可使用内镜治疗或内镜+药物联合应用，后者是目前预防再出血的标准治疗法，可有效降低再出血率，但不影响病死率[32～34]。1项Meta分析表明二者联合比单独疗法的再出血率低，但生存率无明显差异[35]。1项随机试验发现二级预防再出血率EVL+药物组(30.77%)低于单纯药物组(53.85%)和EIS+药物组(42.31%)(P均<0.05)，但静脉曲张复发率高于EIS+药物组(P<0.05)，所以EVL+药物治疗是最有效的二级预防方法[36]。研究发现早期再出血、肝功能、术后感染和治疗方法等是影响患者再出血的重要因素[37]。陈伟娟等[38]研究表明C反应蛋白水平是预测EVL术后再出血的重要指标。因此，术后早期采取抑酸和预防感染等支持治疗，可有效降低再出血率和病死率，改善预后。

6 小结

在治疗EV及其出血中，EVL联合药物法是控制急性出血和预防再次出血的首选方法。在预防首次静脉曲张出血方面，非选择性β受体阻断剂是最佳治疗方式，内镜治疗作为其替代方法。经药物联合内镜治疗后出血仍未控制或再次出血患者，可选择经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)或外科手术等方法补救。随着内镜技术的不断发展，超声内镜得以普遍应用，其对指导内镜治疗和研究再出血原因的血流动力学方面有重要意义。虽然EV的内镜治疗取得了重大的进展，未来仍将继续研究新的、更有效的内镜技术，提高肝硬化患者生存率。

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716000 延安大学附属医院消化内科

2014-11-06)