手性冠醚的研究进展及一类新型手性冠醚的合成展望

赵龙

(浙江工业大学药学院,浙江杭州310014)

精细化工

手性冠醚的研究进展及一类新型手性冠醚的合成展望

赵龙

(浙江工业大学药学院,浙江杭州310014)

冠醚是一类具有内部空腔的多元醚类化合物,具有手性中心的冠醚即为手性冠醚。异斯特维醇及其衍生物是由天然产物甜菊糖苷酸水解而来的二菇类化合物,具有很好的手性催化和分子识别性能。联萘酚是具有光学活性的联萘型化合物,其具有独特的立体结构,在手性催化和分子识别等方面也都有很好的应用。本文对冠醚,异斯特维醇以及联萘酚的研究现状进行了总结，并对以异斯特维醇及其衍生物和联萘酚为骨架的手性冠醚的合成做出了展望。

冠醚;异斯特维醇;联萘酚;手性

1 冠醚

1967年Pedersen首次合成并发现了冠醚(Scheme 1-1),此后科学家们对冠醚化学的研究热情空前高涨,形成了今天异彩纷呈的冠醚化学新局面[1]。

Scheme 1-1

此后,冠醚化学蓬勃发展,含氮冠醚、含磷冠醚、含硫冠醚[2]相继被发现,开链冠醚、臂式冠醚(套索型冠醚),穴醚、球醚也相继被合成出来,手性冠醚的发现更是引发了研究冠醚的热潮(Scheme 1-2)。

Scheme 1-2

1994年,王德枌,虞俊标等[3]以二氮杂18-冠-6为原料,与含两个硫的中间体反应,合成了一系列含硫套索冠醚(Scheme 1-3)。

Scheme 1-3

2009年,郭鹏[4]合成了几种含吲哚基的开链冠醚(Scheme 1-4)并研究了这些开链冠醚的离子选择键合特性。发现这些开链冠醚对各种阴离子都有键合能力,但对氟离子的键合能力最强。

Scheme 1-4

2010年,陈东玲[5]以水杨酸及其衍生物为原料,经过一系列反应,设计合成了一系列氮杂冠醚(Scheme 1-5)。

Scheme 1-5

2 手性冠醚

手性冠醚是具有手性中心的冠醚,它不仅具有内部空穴,而且具有手性中心。手性冠醚的研究开始于上世界70年代,经过几十年的发展,根据手性冠醚中手性源的来源主要将手性冠醚分成四类:(1)插入联萘单体的手性冠醚;(2)以有机酸为基体的手性冠醚;(3)从糖类化合物出发的手性冠醚;(4)以有机醇为手性源的手性冠醚。

手性的引入使手性冠醚对手性分子具有独特的结构和手性选择性。自从Cram合成以联萘酚为骨架的手性冠醚以来,手性冠醚作为一种具有分子识别能力的人工受体分子越来越受到人们的重视。

1974年,D JCram等最早以联萘酚为手性源合成了一系列手性冠醚(Scheme 2-1)。并研究了这些手性冠醚对手性氨基酸的络合能力,发现合成的下图化合物对s-苯基甘氨酸甲醋的六氟磷酸盐有选择性的络合能力[1]。

Scheme 2-1

2008年,杨林,唐莅东等[6]以脱氢松香胺为手性源,合成了含氮手性冠醚(Scheme 2-2),并检验了该手性氮杂冠醚的不对称催化活性,发现其能催化2-硝基丙烷对查尔酮的Michael加成反应。

Scheme 2-2

2009年,Tarik Aral,Yilmaz Turgut等[7]从(S)-3-芳氧基-1,2-丙二醇和(S)-1,2-丙二醇出发,经一系列反应得到了四种手性氮杂冠醚1-4(Scheme 2-3),并用核磁滴定法测定了这四种化合物对氨基酸甲醋盐酸盐的手性识别能力,发现化合物对D/L苯丙氨酸甲醋盐酸盐有很好的识别能力。

Scheme 2-3

2011年,Cho E N,Ying Li等[8]以3,3’-二苯基-联萘酚为手性源,经过一系列反应,合成了一系列含联萘酚的手性冠醚(Scheme 2-4),发现化合物6对氨基醇有很好的手性识别能力。

Scheme 2-4

2011年,焦书燕等[9]以联萘酚为手性源跟三氯氰胺反应,合成了含联萘酚的手性冠醚(Scheme 2-5)并测定了其单晶结构。并用核磁滴定法测定了该化合物对α氨基酸阴离子的手性识别能力,发现该系列化合物对α氨基酸阴离子有一定的识别能力。

Scheme 2-5

在此基础上,该课题组在2013年又合成了3种以联萘酚为手性源的手性含氮冠醚(Scheme 2-6),其中化合物7对苯乳酸,丙氨酸和苯丙氨酸都有很好的手性识别能力,化合物8则对苯乳酸,丙氨酸和苯丙氨酸有一定的识别能力,化合物9则无识别能力[10]。

Scheme 2-6

2011年,王衡山,何春欢等[11-12]以松香酸和联萘酚为手性源,合成了具有手性的大环冠醚(Scheme 2-7)并研究了其对苯丙氨酸甲醋盐和苯甘氨酸甲醋盐的手性识别能力。发现其对苯甘氨酸甲醋盐酸盐的手性识别能力最好。

Scheme 2-7

2013年,Zsolt Rapi等[13]以糖类化合物为手性源,经过一系列反应,合成了手性套锁冠醚(Scheme 2-8),并研究了其催化性能,发现其能催化β-硝基苯丙烯对二乙基乙酞胺的Michael加成反应,ee值达80%。

2013年,Mehmet Karakaplan等[14]以(1R,2R) -环己二胺为手性源,通过一系列反应,合成了手性大环冠醚(Scheme 2-9),并通过核磁滴定测定了其对氨基酸甲醋盐酸盐的手性识别能力,发现其能很好的识别苯丙氨酸甲醋盐酸盐。

3 异斯特维醇

异斯特维醇由甜菊糖昔在酸的条件下水解而来,是一类具有贝叶烷结构的四环二萜类化合物。1955年,Mosetling E和NesW R最先报道该化合物,但其构型直到1963年才由Mosetling E等[15]完全确定。其16位淡基,15淡基α位以及19位羧基均具有较好的反应活性。并且其15,16位所在的五元环以及19位的羧基还具有很好的手性。因此,异斯特维醇可以作为一种特殊的手性源合成新的手性化合物。

异斯特维醇的结构如下图所示:

通过对异斯特维醇的16位淡基,15淡基α位以及19位羧基进行修饰,可以得到一系列的异斯特维醇衍生物(Scheme 3-1),这些衍生物也都可以作为特定的手性源来合成手性化合物。

异斯特维醇

Scheme 3-1

2004年,Lin等[16]以异斯特维醇为底物,在PyBOP和DIEA的作用下合成了异斯特维醇的二联酞胺类化合物(Scheme 3-2)。发现此类化合物具有较好的抗菌活性。

Scheme 3-2

2009年,Khaibullin等[17]以异斯特维醇衍生物和卤代烷为原料,合成了一系列异斯特维醇脂类化合物(Scheme 3-3)。

Scheme 3-3

2012年,韦畅勇等[18]在异斯特维醇16位上引入肼,19位羧基引入乙醋保护,在三氟化硼乙醇溶液的条件下,意外合成了联二异斯特维醇衍生物(Scheme 3-4)。研究发现该化合物能和过渡金属进行配位。

Scheme 3-4

2013年,Yu Strobykina等[19]以异斯特维醇衍生物为原料合成了一系列异斯特维醇手性大环脂类化合物(Scheme 3-5)。

因为异斯特维醇具有手性,所以这些以异斯特维醇及其衍生物为骨架的大分子化合物均具有手性,在手性催化以及分子识别领域有着广泛的应用。

4 联萘酚

Scheme 4-3

5 总结

异斯特维醇和联萘酚都具有手性,在分子识别领域都具有很广泛的应用。而冠醚具有内部空穴,能与金属离子以及氨基酸醋形成配合物。将异斯特维醇和联萘酚通过醚键连接形成的手性冠醚将可能同时具有冠醚的络合性能以及异斯特维醇和联萘酚的手性识别性能,在手性拆分和分子识别领域具有很好的发展前景。

[1]刘刚.冠醚化学的发现及发展[J].怀化师专学报:自然科学,1990,9(2):115-121

[2]黎彧.氮杂大环化合物的合成、表征及性质研究[D].广州:中山大学,2007.

[3]王德枌,虞俊标,胡家欣,等.含硫套索冠醚的合成[J].高等学校化学学报,1994,15(8):1159-1162.

[4]郭鹏.几种新型开链冠醚化合物的合成及其离子选择键合特性的初步研究[D].天津:河北工业大学,2009.

[5]陈东玲.手性氮杂冠醚的合成[D].上海:东华大学,2010.

[6]杨林,唐莅东,潘英明,等.含松香骨架的手性氮杂冠醚的合成及其在不对称Michael加成反应中的应用[J].有机化学,2008,28(7):1250-1253.

[7]Turgut Y,Aral T,Hosgoren H.Synthesis of novel C2-symmetric chiral crown ethers and investigation of their enantiomeric recognition properties[J].Tetrahedron: Asymmetry,2009,20(19):2293-2298.

[8]Cho E N,Li Y,Kim H J,et al.A Colorimetric Chiral Sensor Based on Chiral Crown Ether for the Recognition of the Two Enantiomers of Primary Amino Alcohols and Am ines[J].Chirality,2011,23:349-353.

[9]焦书燕,姚文涌,谢恩,等.基于联萘酚手性冠醚的合成及其晶体结构[J].化学研究,2011,22(6):1-4.

[10]Xu K X,Jiao SY,Yao W Y,et al.Syntheses and highly enantioselective fluorescent recognition ofα-hydroxyl/amino carboxylic acid anions in protic solutions[J].Sensors and Actuators B:Chem ical,2013,177:384-389.

[11]Wang H S,He C H,Pan Y,et al.Synthesis and am ines enantiomeric recognition ability of binaphthyl-appended 22-crown-6 ethers derived from rosin acid[J].J Incl Phenom Macrocycl Chem,2012,73:177-183.

[12]Wang H S,Tian X,Yang D,et al.Synthesis and enantiomeric recognition ability of 22-crown-6 ethers derived from rosin acid and BINOL[J].Tetrahedron:Asymmetry, 2011,22:381-386.

[13]Zsolt Rapi.Synthesis of ribo-hexopyranoside-and altrosebased azacrown ethers and their application in an asymmetric Michael addition[J].Carbohydrate Research, 2013,365:61-68.

[14]Mehmet K,Devran A K.Synthesis of new diaza-18-crown-6 ethers derived from trans-(R,R)-1,2-diaminocyclohexane and investigation of theirenantiomeric discrimination ability with amino acid ester salts. Tetrahedron,2013,69:349-358.

[15]Mosetting E,Beglinger U,Dolder F et al.The absolute configuration of steviol and isosteviol[J].J.Am.Chem.Soc., 1963,85:2305-2311.

[16]Lin L H,Lin P Y.Study on the stevioside analogues of steviolbioside,steviol,and isosteviol 19-aIkyI amide dimers:synthesis and cytotoxic and antibacterial activity[J]. Chem.Pharm.Bull.,2004,52(9),1117-1122.

[17]Khaibullin R N,Kataev V E,Musin R Z,et al.OAlkylation of diterpenoid steviol in the system KOHDMSO[J].Russ.J.Gen.Chem.,2009,79(10),2197-2200.

[18]韦畅勇.异斯特维醇衍生物的合成研究[D].郑州:郑州大学,2012.

[19]Strobykina Y,Babaev V M,Rizvanov K H,et al. Synthesis of macrocyclic derivatives of the diterpenoid isosteviol with two and four ent-beyerane frameworks[J]. Chem istry of Natural Compounds,2013,49(3):462-466.

[20]刘国庆,詹峰萍,林爱清,等.联萘酚键合手性固定相的合成与应用[J].应用化工,2011,40(3):402-403.

[21]焦书燕,马金飞,杨丽,等.手性联萘酚的多胺缀合物的合成与表征[J].化学研究,2010,21(4):53-54.

[22]Tang L,Wei G,Nandhakumar R,et al.Facile synthesis ofthe uryl pendant binaphthol aldehyde and its selective fluorescent recognition of tryptophan[J].Bull KoreanChem Soc,2011,32:3367-3371.

Advances in New Chiral Crown Ethers and Looking to Synthesize a New Class of Chiral Crown Ethers

ZHAO Long
(College of Pharmacy,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310014,China)

Crown ethers are a kind of compounds ofmacrocyclic polyethers.Crown ethers having a chiral center is chiral crown ethers.Isosteviol is a diterpenoid which is obtained by acid-catalysed hydrolysis of stevioside with good chiral catalysis and molecular recognition.Binaphthol is a kind of binaphthyl compounds with optically active,having a unique three-dimensional structure,and often used in chiral catalysis and molecular recognition.This paper summarizes the progress of crown ethers,isosteviol and binaphthol,and make a prospect to the synthesis of chiral crown ethers based on binaphthol and isosteviol at last.

crown ethers;isosteviol;binaphthol;chiral

1006-4184(2015)9-0027-09

2015-03-10

赵龙,男,硕士研究生,河南省新密市人,从事手性冠醚的合成及其手性识别性能的研究。E-mail:673783061@qq.com。