基因治疗伦理审查的若干问题探讨*

张 伟，向良成，王海平，李 梅，冯 萍**

(1 四川大学华西公共卫生学院流行病学与卫生统计学系，四川 成都 610041，zhangwei19880404@163.com; 2 四川大学华西医院国家药物临床试验机构，四川 成都 610041)

·基因伦理·

基因治疗伦理审查的若干问题探讨*

张 伟1，向良成1，王海平1，李 梅2，冯 萍2**

(1 四川大学华西公共卫生学院流行病学与卫生统计学系，四川 成都 610041，zhangwei19880404@163.com; 2 四川大学华西医院国家药物临床试验机构，四川 成都 610041)

基因治疗手段伴随而来的是其相应的伦理学问题。从伦理委员会建设、基因治疗临床研究方案审查、知情同意与受试者保护方面提出符合我国伦理学发展的建议，以推进伦理规范统一，促进基因治疗研究沿着健康的轨迹向前迈进并造福人类。

基因治疗;伦理学;研究方案;伦理委员会;知情同意;受试者保护

1 研究背景

基因治疗是指改变人体活细胞遗传物质的一种医学治疗方法。按其基因导入人体的途径可分为体外基因导入(Ex vivo)和体内基因导入(In vivo)两大类，前者是将人体细胞，经体外导入外源基因后再用于人体，后者是将含外源基因的重组病毒在保证不存在复制型病毒的前提下，直接用于人体。

到目前为止，基因治疗技术还很不完善，虽然早在20世纪60年代就有人提出基因治疗的概念，然而将遗传物质导入人体细胞中以治疗疾病为目的的最初尝试是在20世纪70年代早期，虽然当时未获得成功，但其为基因治疗的发展提供提前设想，推动了基因探索、研究前进的步伐。20世纪80年代美国采用基因治疗方法成功治愈了世界首例由于ADA基因缺陷导致严重免疫异常的病人。自此，全世界掀起了基因治疗研究的热潮，将基因工程推到大众的视野中，引起人们的关注。然而1999年9月，一位18岁美国青年因接受基因治疗时不幸死亡，成为被报道的首例死于基因治疗中的患者，其后在法国发生的“气泡儿童”事件等使得基因治疗在一段时间内处于低迷期。［1］至此，人们对基因治疗由狂热转入了理性化的正常轨道。今天，基因治疗的研究已在国际范围内展开，已从幻想走向了现实，并从实验室向临床过渡。［1，2］

2 基因治疗的伦理学问题分析

基因治疗作为新时代治疗疾病的一种方法，其可能的显著效果得到医学界的高度青睐，给患有致死性遗传病、肿瘤、神经系统疾病、感染性疾病(如艾滋病)等危及生命疾病的患者带来信心和勇气，［3－4］但与此同时，这种全新的生物学手段伴随而来的是其相应伦理学问题讨论，虽然目前对人体进行的生物医学研究试验的伦理和科学标准已在一些国际性的指南中制定和确立，如《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织委员会(CIOMS)的《人体生物医学研究国际伦理指南》及世界卫生组织(WHO)和人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)对药物临床试验管理规范。虽然我国是最早进行基因治疗临床试验的亚洲国家，也是仅次于美国较早开展基因治疗基础研究的少数国家之一，多年来，在遗传病、肿瘤、神经系统疾病以及细胞因子基因治疗等多方面作了大量的工作并取得了一定的成绩，然而，与此息息相关的伦理学发展却相对滞后。2003年发布的《人胚胎干细胞研究的伦理指导原则》、2007年的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》、2010年的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》以及其他一些相关政策法规的补充仅涉及部分内容且相对笼统，因此为了促进我国基因治疗的规范及合乎伦理的发展，促进生命伦理学原则与现代生物医学实践紧密结合，本文对符合我国基因治疗相关的伦理学建设提出以下建议。

2.1 伦理委员会的建设

伦理委员会对涉及人体或人体标本的项目进行伦理审查，其宗旨是维护受试者尊严、安全和权益。伦理审批是新药研究能否进入临床研究阶段的关键门槛之一，安全性是其审查要点。对于我国伦理委员会可以将其分为两种，一是咨询性质的伦理委员会，如国家卫计委医学伦理专家委员会;二是审查性质的机构伦理委员会，如医院、高等院校等设立的伦理委员会。对于不同于其他生物医学研究的基因治疗，由于其具有研究技术的不成熟性，研究疗效的不确定性，研究成果的巨大商业潜力、伦理界定等问题，应区别于其他生物制品的伦理审查，进行重新规范审批。因此对于伦理委员会系统的建立，建议建立国家、区域、地方多层次的伦理审查网络，区域伦理委员会起到承上启下的作用，其职能即对区域内医疗机构、科研院所有伦理争议的基因治疗项目进行伦理审查、认定或裁决。并针对基因治疗伦理审查的特殊情况与实际需要，指定一至两名基因治疗相关、伦理问题相关人员，合理确定“主审”。对重大项目可以向国家级伦理委员会进行咨询或申请审查，或聘请独立顾问或委任常任独立顾问，对试验方案中的一些问题向伦理委员会提供咨询意见，以增强伦理审查的可靠性与权威性，保证发挥生物医学伦理审查的最大作用。各层次委员会之间需要建立交流机制，以保证畅通、有效地交流。为了保证伦理委员会有能力对申请研究项目的所有伦理问题进行审查和评价，并保证能在没有偏倚的情况下独立工作，伦理委员会的成员构成应包括相关的基因治疗技术专长人员，并对其他管理学、伦理学、法学、社会学等社会科学领域的人员进行相关知识培训，以了解基因治疗的基本内容、发展动态，避免因为对基因治疗内容的不理解、误解造成审查的漏洞。

2.2 基因治疗临床研究方案审查

无论从有效性和安全性，还是从资金投入上讲，临床研究阶段都非常重要，而临床研究方案设计是临床研究的关键环节，针对目前基因治疗研究试验设计的内容中存在的问题，提出几点建议。

2.2.1 明确基因治疗研究目的。

基因治疗及其临床研究必须要以治疗严重疾病为目的，包括严重的单基因遗传性疾病，如重型地中海贫血、腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症、血友病以及多基因遗传病，如心血管疾病、恶性肿瘤等。基因治疗中的Ex vivo实际上是一种体细胞治疗。原则上对于胚胎遗传物质进行的基因治疗是严格禁止的，但是若该技术通过安全性论证、有效性评价及免疫学考虑的同时病人通过治疗能获得的利益高于风险，且严格遵照我国《人胚胎干细胞研究伦理指导原则》则可以考虑进行，所有过程必须要按照严格的程序进行。

2.2.2 探索药物的最大耐受剂量以评估其安全性。

在临床早期试验中，主要是探索药物的最大耐受剂量以评估其安全性，但对于基因治疗研究，我们更关心其某剂量下的生物活性以及最佳有效剂量。在研究中当表达结果达到平稳状态时，我们并不需要去探求其最大耐受剂量，而是更关心其剂量应用的可波动范围，这是与其他药物试验的主要区别，因此在早期临床试验中相应的测量指标应作出变动。

2.2.3 使用合理的试验方法。

在临床研究中，为了避免来自受试者与研究者的偏倚，使得组间效应更具有可比性，研究设计通常采用随机对照双盲试验，但对于基因治疗研究早期临床试验阶段，双盲的执行是非常困难的，因为大多的基因治疗研究带有侵入过程，如为了双盲研究而对对照组采用带有损害性的操作是不被认可的，因此这就使得双盲原则难以实现。对于随机对照试验，则可以采用随机数方法进行随机分组，并通过各组采用不同治疗方法或是同一受试者本身成对器官进行对照设定。但当不存在当前经过证明的干预措施时，安慰剂或不治疗是可以接受的。

2.2.4 全面选择研究受试者并保护和尊重他们。

对于研究受试者的选择问题，虽然目前基因治疗研究都选择在同等条件下其它治疗方法无效的重症患者，这主要是基于基因治疗研究技术现阶段的不完善。然而，这种研究者主体的选择会在一定程度上制约着研究结果的呈现以及不良反应的混淆。因为重症患者在某些情况下，其身体机能对于某些反应的敏感性相对于其他阶段或是轻微症状的患者更低，可能会对治疗结果有效性的评估出现偏颇或可能由于本身病症造成对不良反应表现的模糊，这些可能都会影响基因治疗研究的发展。因此对于基因研究试验入选者的选择，应对所有人加以尊重并保护他们的健康和权益，其中包括婴幼儿、严重病危患者等弱势群体以及健康患者，在认真评价潜在受试者的预期风险、负担与受益比后，在受试者或监护人自愿的前提下，结合风险－利益原则，相对放宽基因治疗研究受试者的纳入标准，不仅针对重症患者，同时也应该纳入不同阶段受试者、弱势群体、健康人员进行治疗研究疗效的综合评估。

2.2.5 判定治疗研究是否存在延迟不良反应。

基因治疗研究不同于其他生物学研究进展过程，在于当决定退出试验或者完成试验后，其疗效反应仍存在，对于基因治疗研究的不良反应的考量应包含延迟不良反应，有的可能是几个月，有的可能是几年，甚至伴随受试者终身。因此我们首先要判定该治疗研究是否能存在延迟不良反应，可以根据下述几个问题进行综合判定:①基因治疗的载体是否为Ex vivo;②临床前研究结果是否提示载体序列的平稳性;③载体序列是否整合一体;④载体是否可能出现延迟反应或再活化。其具体判定流程如图1所示。如果评定为需要进行长期随访观察，则应建立相应的基因治疗受试者库，对其详细信息以及随访观察指标进行保存、分析，以便了解可能发生延迟不良反应结果，为后续研究提供基础。

图1 基因治疗研究是否存在延迟不良反应判定流程图

2.3 知情同意与受试者保护

基因治疗的知情同意不同于其他临床研究，在于以下几个方面:［5］①基因治疗仍处于理论完善与技术改进阶段，目前采用的任何基因治疗技术都是试验性的技术;②基因治疗结果的不确定性及预后的不可预测性的存在;③在进行临床试验后，即使退出试验，其治疗效果短期内仍不可终止的情形;④当前的体细胞基因治疗还只是通过替代的方法以补充细胞功能的不足，其有缺陷的基因仍然存在于病人细胞中。种种基因治疗的局限性以及其发展治疗研究的国内外进展情况都应以书面、视频、录音等形式告知受试者及其家属。并为了病人及其家属能够充分理解其内容含义，可以将内容带回家进行详细了解，在家庭成员协助下受试者完全明白研究的内容，自愿签署知情同意书后，才能开始进行基因治疗研究。

对于基因临床试验，研究者保证有关受试者个人信息的保密和安全的措施，但受试者的基因隐私问题并不是绝对的，其绝对性是在“社会效益第一原则”外的情形下而呈现的，当种族性、家庭性等严重致死性遗传病出现时，为了种族、家庭成员的利益，在与受试者协商，尊重其自主权的前提下，可以向相关高危人群传递信息，以便提早采取措施与治疗。除此之外，受试者对其基因信息有权利保密，也同样包含对其基因信息的利用、维护、支配等相关权利。研究者不得向保险公司、雇主、法庭、学校、收容所、法律实施部门等机构提供患者基因信息，以造成基因歧视等危害患者利益。研究者必须采取安全措施，保护受试者研究数据的机密。受试者应被告知研究者保守机密的能力受到法律和其他规定的限制以及机密泄露的可能后果。

［1］ 2011基因治疗领域发展研究报告－美国［R］.北京:中国科学技术信息研究所，2011.

［2］ Savulescu J.Harm，ethics committees and the gene therapy death［J］.J Med Ethics，2001，27(3): 148－150.

［3］ Balazs AB，Chen J，Hong CM，et al.Antibody based protection against HIV infection by vectored immunoprophylaxis［J］.Nature，2011，481(73 79):81－84.

［4］ El－Aneed A.An overview of current delivery systems in cancer gene therapy［J］.J Control Release，2004，94(1):1－14.

［5］ Lowenstein PR.Clinical trials in gene therapy:Ethics of informed consent and the future of experimental medicine［J］.Curr Opin Mol Ther，2008，10 (5):428-430.

The Ethical Review Issues of Gene Therapy

ZHANG Wei1，XIANG Liangcheng1，WANG Haiping1，LI Mei2，FENG Ping2
(1 Department of Epidemiology and Biostatistics，West China School of Public Health，Sichuan University，Chengdu 610041，China，E－mail:zhangwei19880404@163.com; 2 Institute of Clinical Trials，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

Gene therapy is a new method for the treatment of diseases.However，this new biological means of treatment accompanied by their corresponding ethical issues.We proposed recommendations for the establishment of the ethics committee，ethics review contents，such as the research protocols，the informed consent and subject protection to promote gene therapy research to move forward on a healthy track and benefit our mankind.

Gene Therapy;Ethics;Study Protocol;Ethics Committee;Informed Consent;Subject Protection

R－052

A

1001－8565(2015)02－0184－03

2014－09－20〕

〔修回日期 2015－01－29〕

〔编 辑 曹欢欢〕

国家重点基础研究计划项目:“靶向基因治疗的应用基础研究”(2010CB529900)——“重要疾病的靶向基因治疗研究”(2010CB529906)

** 通讯作者，E－mail:pfyq@yahoo.com