卵圆孔未闭导致反复脑梗死一例

马 为 丁文惠 杨 颖 张宝娓 丁燕生 霍 勇

作者单位：100034北京大学第一医院心内科

1 临床资料

患者女性，52岁，主因“间断头晕5个月，阵发性肢体活动障碍1个月”于2014年6月23日入院。患者5个月前无明显诱因突发头晕、头痛、恶心伴乏力，呕吐胃内容物，无咖啡色物，共6～7次。于外院行头颅MRI示“右侧小脑半球梗死”。次日就诊于另一家医院，行头颅MRI示“右侧小脑半球梗死”，范围较前增大，予甘露醇脱水，阿司匹林及降脂治疗（具体不详）3周后好转。1个月前，患者突发右上肢肘关节及肩关节屈曲于前胸，不能自由活动，伴言语不能，20 min后右上肢可自由活动，但仍不能言语。就诊于外院，测血压160/80 mmHg，头颅MRI示“左侧大脑半球皮层梗死”，查血常规、免疫球蛋白、补体、类风湿因子、C反应蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体、甲状腺功能等均未见异常，抗核抗体弱阳性，抗SSA抗体阳性，余抗核抗体谱均阴性，脑血管造影未见异常，考虑不除外低血糖神经系统反应。进一步行胰岛素抗体、胰岛细胞抗体、谷氨酸抗体、酪氨酸抗体检查均阴性，予甘露醇脱水，阿司匹林及降脂治疗后症状好转。现遗留记忆力轻度减退、易怒，不时仍有头晕、头痛等症状发作，无发热、皮疹、光过敏，无口干、眼干、关节痛等症状。患者既往爬山时，爬山前使用便携式血氧饱和度监测仪自行监测血氧饱和度96%，爬山后最低可降至89%，为进一步诊治入院。既往高血压病史5年，血压最高180/100 mmHg，服中药控制不详，出现脑梗死后停用，监测血压130～150/80～90 mmHg。无烟酒嗜好。未服用避孕药物。G3P1，一女体健，无自然流产史，已绝经。一姐患系统性红斑狼疮。否认家族脑血管疾病史。入院查体：双上肢血压130/80 mmHg，心率70次/min，体质指数27 kg/m2。颈部未闻及血管杂音。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及附加心音及杂音。腹软，无压痛。肝、脾肋下未及。双下肢不肿。神经系统查体：双侧额纹等深，右侧鼻唇沟略浅，伸舌右偏，余无明显异常。入院后，实验室检查：（1）血、尿、便常规未见异常；（2）肝肾功能、电解质正常，肌酸激酶正常，总胆固醇3.37 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇1.79 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.14 mmol/L，总胆固醇1.08 mmol/L；（3）同型半胱氨酸 10.84 μmol/L；（4）D-二聚体正常，蛋白C活性123.00%（76% ～158%），蛋白S活性62.90%（49% ～125%）；（5）血沉、C反应蛋白、抗链球菌溶血素、类风湿因子、补体C3、C4均正常，抗核抗体1：100，抗心磷脂抗体阴性，狼疮抗凝物（LA-DRVVT）0.94（0.8～1.2），狼疮抗凝物（LA-SCT）1.23（0.84 ～1.16）。 其他检查：（1）脑血管彩超显示双侧颈动脉、锁骨下动脉及椎动脉未见异常；经颅多普勒、脑电图均未见异常；（2）双下肢深静脉彩超未见血栓形成；（3）经胸超声心动图显示轻度二、三尖瓣关闭不全，左心室射血分数正常；（4）Holter未见心房颤动；（5）卧位氧饱和度94%，立位氧饱和度96%；（6）延时葡萄糖耐糖试验结果未见明显异常；（7）TCD发泡试验为阳性；（8）经食道超声心动图检查及右心声学造影提示存在卵圆孔未闭，且有右向左分流，扫查所及主动脉未见斑块，主动脉瓣无冠瓣可疑赘生物。本患者为中年女性，有高血压病史，反复发生脑梗死，首先考虑急性脑血管病，但无脑血管病变证据。综合临床表现、曾经和本次入院进一步辅助检查分析如下：（1）低血糖症：患者无导致低血糖的原发病，发作并非经典的Whipple三联征，外院进行了自身免疫性因素导致低血糖的筛查，无阳性发现，可除外；（2）抗磷脂抗体综合征：包括原发性和继发性。本患者为女性，有系统性红斑狼疮家族史，抗核抗体1：100，抗SSA抗体阳性，虽然无明显系统受累表现，不能除外干燥综合征。另外患者反复发生脑梗死、LA-SCT升高，不能除外抗磷脂抗体综合征。但抗磷脂抗体综合征需要3个月内复查抗磷脂抗体阳性才可确诊。（3）脑栓塞：患者起病急骤，既有前循环受累（图1），又有后循环受累（图2），临床症状改善迅速，超声及脑血管造影均未发现脑血管异常，符合脑栓塞表现。TCD发泡试验阳性，提示存在心内或心外右向左分流。经食道超声心动图检查及右心声学造影提示存在卵圆孔未闭，且有右向左分流（在左心房可见造影剂显影）（图3），扫查所及主动脉未见斑块。但食道超声同时发现主动脉瓣无冠瓣可疑赘生物（图4）。因此经食道超声心动图发现了两个可能导致栓塞的因素：卵圆孔未闭和可疑瓣膜赘生物。但患者无全身感染表现，白细胞、血沉及C反应蛋白均未升高，血培养阴性，不存在感染性赘生物。是否有无菌性赘生物的可能？无菌性赘生物形成的原因包括自身免疫病、抗磷脂抗体综合征及肿瘤等，患者狼疮抗凝物升高，不能完全除外存在无菌性赘生物。进一步行心脏CT及MRI检查，未见瓣膜赘生物，患者后又于两家心血管专科医院复查食道超声均未提示主动脉瓣存在赘生物，考虑为无冠瓣增厚。最终诊断为卵圆孔未闭导致的反常栓塞。经与患者充分沟通病情，进行卵圆孔未闭封堵术（图5）。术后患者服用拜阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，立普妥10 mg/d，随访半年未再发作脑栓塞。且复查狼疮抗凝物、抗磷脂抗体、β2-GPI均阴性，不支持抗磷脂抗体综合征的诊断。同时患者既往存在的平卧位低氧消失，劳力性低氧症状也消失。

图1 患者第一次脑栓塞发病次日头颅MRI示右侧小脑梗死（DWI，弥散加权成像）（箭头所示）；图2 患者第二次脑栓塞发病当日头颅MRI示左侧大脑半球梗死（DWI，弥散加权成像）（箭头所示）

图3 经食道超声心动图加右心声学造影，右心房（RA）内可见声学造影剂，左心房（LA）内可见少量声学造影剂（箭头所示）；图4 食道超声可见无冠瓣增厚，可疑瓣膜赘生物（箭头所示）

图5 经皮卵圆孔未闭封堵术中封堵器（箭头所示）关闭卵圆孔

2 讨论

本例患者为中年女性，以反复脑梗死起病，起病急骤，反复发作，不同次发作累及大脑不同部位，临床症状改善迅速，无器质性脑血管病变证据，符合脑栓塞，最终致病原因为卵圆孔未闭导致的反常栓塞。脑栓塞是心脏病的重要表现之一，最多见的直接原因有心房颤动、感染性心内膜炎、心肌梗死或心肌病的附壁血栓、心脏黏液瘤等。然而，来自静脉系统的栓子通过未闭的卵圆孔引起反常栓塞却常常被忽略。卵圆孔是胎儿期生理学通道。若3岁后卵圆孔仍不闭合称卵圆孔未闭。人群检出率为20%～30%。既往认为卵圆孔未闭无明确的病理意义，新近研究显示卵圆孔未闭可能与某些临床疾病有关，比如反常栓塞导致的脑栓塞等。

反常栓塞指的是来源于静脉系统或右心的栓子通过异常的心内（卵圆孔未闭、房间隔缺损等）或心外（肺动静脉瘘等）通道引起体循环栓塞。一般情况下左心系统压力高于右心系统，卵圆孔未闭不会引起右向左分流，但在某些情况下如咳嗽、肺栓塞、排便时，右心压力增高可以通过卵圆孔未闭造成右向左分流引起反常栓塞。卵圆孔未闭除引发脑栓塞外，还可能导致心肌梗死、周围动脉栓塞、减压病、高原性肺水肿、偏头痛、运动诱发的低氧血症和直立性低氧血症（Platypnea-orthodeoxia综合征）等。

卵圆孔未闭的诊断可通过TCD发泡试验和超声心动图（经胸和经食道）右心声学造影，一般需要valsalva's动作来确定是否存在右向左分流。

无症状的卵圆孔未闭无需治疗。对于卵圆孔未闭引发的临床疾病，除进行抗血小板或抗凝治疗外，经皮卵圆孔未闭封堵术也是一种治疗手段[1]。我们给予本患者抗血小板和经皮卵圆孔未闭封堵术。卵圆孔未闭与直立低氧以及运动低氧相关。本患者在封堵后运动低氧消失，但该患者为卧位低氧，推测可能与卧位后患者右心房压力增高，导致通过卵圆孔未闭的右向左分流有关，文献未见明确报道卵圆孔未闭与卧位低氧的关系。在治疗后的随访中未再发作脑栓塞也证实了诊断。

该患者以脑栓塞起病，就诊过程曲折，提示我们对于原因不明的卒中，需想到卵圆孔未闭也可能会导致反常栓塞。