脱氧核苷酸联合聚乙二醇化干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎（CHB）的疗效和安全性

马洪波李基陶胡永城李 俊

（1 郯城县第一人民医院，山东 郯城 276100；2 中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110000；3 中国医科大学附属第二医院，辽宁 沈阳 110000）

脱氧核苷酸联合聚乙二醇化干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎（CHB）的疗效和安全性

马洪波1李基陶1胡永城2李 俊3

（1 郯城县第一人民医院，山东 郯城 276100；2 中国医科大学附属第一医院，辽宁 沈阳 110000；3 中国医科大学附属第二医院，辽宁 沈阳 110000）

目的 观察脱氧核苷酸联合聚乙二醇化干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎的疗效和安全性。方法 于2012年3月至2014年3月，入选104例CHB患者，对照组给予PEG-IFNα-2a，180 μg皮下注射，1次/周，治疗组在对照组基础上给予脱氧核苷酸注射液静脉滴注，200毫克/次，1次/周。连续24周，停药后继续随访24周，随访指标主要包括HBV-DNA阴转率，HBeAg血清转换率、HBeAg阴转率，两组总的不良事件发生率。结果 治疗组HBV-DNA阴转率（66.7%vs44.4%），HBeAg阴转率（46.7%vs22.2%），HBeAg/抗-HBe血清学转换率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清学转换（20.0% vs 4.4%），总应答率（73.3% vs 48.9%）均明显高于对照组，两组比较具有统计学差异（P<0.05）。另外治疗过程，治疗组白细胞减少（4.4% vs 31.1%）、血小板减少（4.4% vs 20.0%）、黄疸发生率（2.2% vs 13.3%）均显著低于对照组（P<0.05）。结论 脱氧核苷酸联合聚乙二醇化干扰素α-2a可提高病毒治疗的转阴率，减少干扰素的骨髓抑制，肝损伤等不良反应。

脱氧核苷酸；聚乙二醇干扰素α-2a；转阴率；慢性乙型肝炎

近年来，干扰素抗病毒治疗已广泛用于临床，在治疗CHB清除病毒复制方面被公认为是有效的药物[1]，但单独应用干扰素治疗的临床应答不佳，增加单次剂量以增强抗病毒作用的同时加重了乏力、头痛、食欲下降等不良反应，造成ALT、AST等升高，WBC/PLT下降的不良反应也随之增加[2]。脱氧核苷酸具有激活人体免疫功能，刺激肝细胞再生，同时为骨髓造血提供原料，具有提高WBC及血小板的作用[3]。因此我科室将干扰素与脱氧核苷酸联合治疗CHB，可能具有提高病毒清除转阴率的同时，减少干扰素的不良反应等作用，报道如下。

1　资料与方法

1.1研究对象：于2012年2月至2014年2月，入选在我科室就诊的90例CHB患者。所有CHB患者的诊断标准参照中华医学会传染病与寄生虫学会制定病毒性肝炎诊断治疗共识。入选标准：年龄16～65岁，HBeAg或HBsAg阳性超过4周，HBVDNA＞5×105拷贝/mL，转氨酶ALT＞2×ULN，入选患者均知情同意[4]。排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病或药物性肝损伤患者，排除严重肝功能障碍患者（ALT或AST＞5×ULN）或肝衰竭患者[5]。同时排除治疗过程中应用了其他免疫制剂、保护肝脏或粒细胞集落刺激因子药物。共入选90例CHB患者，治疗组45例，男性38例，女性7例，平均年龄为（35.7±9.7）岁，病程平均为（7.8±2.3）年，入选前HBV-DNA含量为（8.07± 2.2）×105copies/mL，ALT水平为（247±116）U/L。24周内失访2例，48周内失访6例。对照组入选45例，男性37例，女性8例，平均年龄为（36.1±7.6）岁，病程平均为（7.7±2.1）年，入选前HBV-DNA含量为（8.02±2.4）×105copies/mL，ALT水平为（242±112）U/L。24周内失访3例，48周内失访7例。即两组临床基线水平无明显的统计学差异，研究结果具有可比性（P＞0.05）。

1.2治疗方法[6]：对照组接受PEG-IFNα-2a治疗，180μg/周，皮下注射，每周1次，连续治疗24周。治疗组在对照组组基础上上给予脱氧核苷酸注射液200毫克/次，溶于100～250 mL 0.9%NS生理盐水中静脉滴注1～1.5 h，1次/周连续治疗48周。对照组仅给予基础治疗。两组停药后继续随访24周。治疗过程中不可给予保肝药物治疗。

1.3评价终点[7]：每12周对指标进行一次检测。评价下列指标：HBeAg转阴率，HBsAg阴转率，HBV-DNA阴转率，HBeAg/抗-HBe血清学转换，HBsAg/抗HBs血清学转换指标。完全应答定义为HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者治疗后ALT恢复正常、HBV-DNA阴转和HBeAg/抗-HBe血清学转换，部分应答介于完全应答与无应答之间，无应答定义为HBV-DNA定量及HBV免疫学标志均无改善。治疗期间密切关注干扰素所致的不良反应，包括骨髓抑制、肌肉酸痛、黄疸等事件发生情况。

表1　两组阴转率比较[n（%）]

表2　两组临床疗效比较[n（%）]

表3　不良反应比较[n（%）]

1.4统计学处理：采用SPSS19.0医学统计软件包进行处理，计数资料采用百分比表示，计量资料采用±SD表示。基线采用方差分析，两组数据方差齐性者则采用χ2检验或t检验。两组数据方差不齐者则采用非参数检验方法。采用双侧检验方法，以P<0.05为具有统计学差异。

2　研究结果

2.1阴转率：治疗组治疗24周后 治疗组HBV-DNA阴转率（66.7% vs 44.4%），HBeAg阴转率（46.7% vs 22.2%），HBeAg/抗-HBe血清学转换率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清学转换（20.0% vs 4.4%）均高于对照组（P<0.05）。但HBsAg阴转率两组比较无明显差异（P＞0.05）。见表1。

2.2应答率比较：治疗组总应答率为73.3%，对照组总应答率为48.9%。两组比较具有明显的统计学差异（P<0.05）。见表2。

2.3不良反应及ALT复常率：治疗组白细胞减少（4.4% vs 31.1%）、血小板减少（4.4% vs 20.0%）、黄疸发生率（2.2% vs 13.3%）均显著低于对照组，ALT复常率（88.9% v s62.2%）则显著高于对照组，两组比较具有统计学差异（P<0.05）。见表3。

3　讨论

已有研究显示PEG-IFNα-2a治疗HBV的效果较传统IFNα-2a为优，其原因可能与聚乙二醇共价结合IFN-α（相对分子质量40000）的药代动力学特征相关[8]，当IFN-α被聚乙二醇化后可增加分子的大小和相对分子质量，使一次皮下注射后的半量吸收时间比传统干扰素延长，其分布容积小，不易从肾脏中清除，使其血清半衰期增加大约10倍，有效抑制病毒的药物浓度可长达7 d[9]，主要分布于肝脏，并通过肝脏分解，使HBV感染的肝细胞处于高浓度的干扰素环境中，从而提高了临床疗效。但是PEG-IFNα-2a依然存在抗病毒阴转率较低，骨髓抑制或肝损伤异常发生率较高[10]。脱氧核酸组成成分为脱氧核糖胞嘧啶核苷酸（CMP）、脱氧核糖腺嘌呤核苷酸（AMP）、脱氧核糖胸腺嘧啶核苷酸（TMP）、脱氧核糖鸟嘌呤核苷酸（GMP）。具有4个方面的药理作用：①促进新生肝脏细胞的DNA复制，促进肝脏细胞细胞膜的合成，刺激肝脏细胞新生，减少肝功能损伤。②促进肝脏细胞合成蛋白质，促进脂质转运出肝脏细胞，逆转肝细胞凋亡坏死所致的低蛋白血症。③脱氧核苷酸能够激活T淋巴细胞免疫功能，吞噬细胞、NK细胞增殖，增强其活性，诱导干扰素合成。④脱氧核苷酸还能为骨髓合成白细胞、血小板合成的原料，刺激骨髓造血，减轻干扰素所致的骨髓抑制等不良反应。本研究证实，脱氧核酸治疗组中患者HBV-DNA阴转率（66.7% vs 44.4%），HBeAg阴转率（46.7% vs 22.2%），HBeAg/抗-HBe血清学转换率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清学转换（20.0% vs 4.4%），总应答率（73.3% vs 48.9%）均明显高于对照组，两组比较具有统计学差异（P<0.05）。另外治疗过程，治疗组白细胞减少（4.4% vs 31.1%）、血小板减少（4.4% vs 20.0%）、黄疸发生率（2.2% vs 13.3%）均显著低于对照组（P<0.05），因此综上所述脱氧核苷酸注射液联合干扰素共同治疗病毒性肝炎，一方面可显著提高病毒清除率，可能与脱氧核苷酸激活人体免疫功能有关。另外脱氧核苷酸还能减轻干扰素导致的骨髓抑制，可能与脱氧核苷酸刺激骨髓造血有关。即临床上两药联合可带来更多临床益处，值得临床进一步推广。

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[2] 陈端进.脱氧核苷酸钠联合舒肝宁注射液治疗肝损害的临床效果分析[J].海峡药学,2013,25(9):44-48.

[3] 陈尊杰,谢汉彬,吴少仪,等.促肝细胞生长素联合还原型谷胱甘肽治疗抗结核药物性肝损伤[J].广东医学,2006,27(8):1255-1256.

[4] 任晓蕾,李婷婷,黄琳,等.保肝药对结核初治患者肝损伤预防作用的Meta分析[J].中国药房,2012,23(34):3223-3226.

[5] 刘佩英.双环醇治疗抗结核药所致肝损害269例临床疗效观察[J].中国社区医师(医学专业),2011,13(22):67.

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Efficacy and Safety of Oligonucleotides combined Pegylated Interferon α-2a in Treatment with Chronic hepatitis B

MA Hong-bo1, LI Ji-tao1, HU Yong-cheng2, LI Jun3
（1 First People's Hospital of Tancheng， Tancheng 276100， China； 2 First Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China；3 The Second Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China）

Objective To observe deoxynucleotide joint pegylated interferon α-2a treatment of chronic hepatitis B treatment efficiency and safety. Methods March 2012 -2014 in March， selected 104 cases of CHB patients， the control group received PEG-IFNα-2a， 180 μg subcutaneous injection，1 times/week treatment group received injections in the control group deoxynucleotide basis intravenous infusion, 200 mg/times, 1 times / week. 24 consecutive weeks and 24 weeks of follow-up after treatment to continue follow-up indicators include negative rate of HBV DNA, HBeAg seroconversion, HBeAg seroconversion rate between the two groups overall incidence of adverse events. Results The HBV-DNA negative rate (66.7% vs 44.4%), HBeAg seroconversion rate (46.7% vs 22.2%), HBeAg/anti-HBe seroconversion rate (37.8% vs 17.8%), HBsAg/anti-HBs seroconversion (20.0% vs 4.4%), overall response rate （73.3% vs 48.9%） were significantly higher， with a significant difference between the two groups （P<0.05). Another course of treatment, the treatment group leukopenia （4.4% vs 31.1%）， thrombocytopenia （4.4% vs 20.0%）， jaundice incidence （2.2% vs 13.3%） were significantly lower than the control group (P<0.05) Conclusion Deoxynucleotide pegylated interferon α-2a-viral treatment can increase the negative rate， reduce interferon marrow suppression, liver damage and other adverse reactions.

Deoxynucleotides; Peginterferon α-2a; Negative rate; Chronic hepatitis B

R512.6+2

B

1671-8194（2015）36-0022-02