地特胰岛素联合利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病患者的临床疗效

李　意　赵丹威　祝开思　李　丽　王　彤　曲建昌

地特胰岛素联合利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病患者的临床疗效

李意赵丹威祝开思李丽王彤曲建昌

目的 探讨地特胰岛素联合利拉鲁肽对治疗肥胖2型糖尿病患者的临床疗效及安全性。方法 选取使用基础胰岛素联合餐时胰岛素血糖控制不达标的肥胖2型糖尿病患者42例，将其治疗方案调整为地特胰岛素联合利拉鲁肽，总疗程12周，治疗期间根据血糖监测水平调整地特胰岛素及利拉鲁肽用量。分别于治疗前及治疗12周后测定患者体质量、体质量指数（BMⅠ）、腰围（cm）、空腹c肽（ng/ml）、空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）胰岛素日用量（ⅠU），并观察不良反应。结果 治疗后体质量、BMⅠ、腰围、FBG、HbA1c、胰岛素日用量较治疗前均有降低，而空腹c肽较前升高，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论 对血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病，利拉鲁肽联合地特胰岛素治疗可有效降低血糖，控制体质量及改善胰岛功能，是治疗肥胖2型糖尿病患者有效且安全的降糖药物。

糖尿病 2型 利拉鲁肽 肥胖 地特胰岛素

2型糖尿病（T2DM）是当代最具有挑战性的全球性健康问题之一，随着T2DM患病率的逐渐升高，目前临床上更侧重于对糖尿病患者的个体化治疗。随着糖尿病病程的进展，至少有50%的患者需要胰岛素治疗［1］，治疗策略为餐时胰岛素+基础胰岛素，但胰岛素治疗常易导致体重增加和低血糖反应等副作用，且其治疗效果也多受患者的依从性的影响，然而利拉鲁肽可弥补上述缺陷。大量研究［2，3］证实GLP-1受体激动剂与单独用基础胰岛素治疗比较可降低胰岛素剂量和减轻胰岛素相关的体重增加。目前国内关于地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗T2DM的研究较少，本文前瞻性的观察评价利拉鲁肽联合地特胰岛素，治疗基础胰岛素联合餐时胰岛素血糖控制不佳的T2DM合并肥胖患者的疗效及安全性。报道如下。

1　临床资料

1.1一般资料 选取2013年2月至2014年4月于本院内分泌科就诊的肥胖T2DM患者45例，均符合1999 年WHO糖尿病的诊断及分型标准［4］。所有患者均已开始胰岛素治疗，入选标准：（1）BMI≥25kg/ m2，腰围（男≥90cm，女≥85cm）。（2）接受≥3个月的四次皮下胰岛素注射治疗。（3）糖化血红蛋白≥7.0%。（4）有较好的依从性。排除标准：（1）中重度肝肾功能损害。（2）合并急慢性胰腺炎，有甲状腺髓样癌个人史或家族史。（3）有2 型多发性内分泌腺瘤综合征。（4）合并糖尿病酮症、高渗综合征及感染、电解质紊乱。（5）合并严重心、肾等脏器疾病和其他内分泌疾病。本项目经本院伦理委员会批准，所有患者入组时均签署知情同意书，并予以饮食及运动指导。

1.2方法 所有入组患者在饮食、运动及使用基础胰岛素+餐时胰岛素血糖控制不达标时，停用餐前3次/d的速效胰岛素，将基础胰岛素调整为地特胰岛素（诺和诺德公司，诺和平）皮下注射，1次/晚，胰岛素起始剂量为治疗前基础胰岛素剂量，并根据血糖水平调整胰岛素剂量。同时给予利拉鲁肽注射液（诺和诺德公司，诺和力），起始剂量0.6mg 皮下注射，1次/d，1周后根据血糖水平调整利拉鲁肽用量至1.2mg/d，最大剂量可增加至1.8mg/d；观察时间为12周，随访1次/2周，使用血糖仪检测指尖末梢血糖，并调整药物剂量。如果随机血糖＜3.9mmol/L无论有无低血糖症状发生均认定为低血糖，记录低血糖发生率。同时记录观察期间不良反应的情况。

1.3检测指标 治疗前及治疗12 周后，均测定患者身高、体重、腰围、体质量指数、胰岛素日用量、空腹c肽、空腹血糖，使用拜安康血糖仪（葡萄糖脱氢酶）测定空腹血糖（FBG），采用伯乐D-10 糖化血红蛋白分析仪（离子交换高效液相色谱分析方法）检测HbA1c，放射免疫测定法测空腹c肽，体质量指数（BMI=体质量/身高2）。

1.4统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。计量资料采用（±s）表示。治疗前后比较采用配对设计t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般资料 2例患者于治疗第1周内出现不良反应不能耐受退出观察，1例患者于治疗第4周因血糖控制不满意退出观察，最后共有42例患者完成。其中男25例，17例；平均年龄（51.14±6.96）岁。病程（6.76±1.96）年。

2.2治疗前后疗效比较 利拉鲁肽平均剂量（1.41±0.49）mg，有5例患者使用利拉鲁肽0.6mg，22例患者使用利拉鲁肽1.2mg，15例患者使用利拉鲁肽1.8mg。见表1。

表1　利拉鲁肽治疗前后各项指标比较（±s）

表1　利拉鲁肽治疗前后各项指标比较（±s）

注：BMI：体质指数；HbA1c：糖化血红蛋白；治疗前后比较，经配对t检验：*P＜0.05

胰岛素日用量（IU）治疗前31.05±2.5389.67±10.068.62±1.3398.38±6.332.84±1.139.05±2.2065.88±14.80治疗后29.96±2.82*86.40±9.30*7.28±1.02*96.37±5.91*3.35±1.04*7.06±1.07*33.61±9.06*时间BMI（Kg/m2）体重（Kg）HbA1c（%）腰围（cm）空腹c肽（ng/ml）空腹血糖（mol/l）

2.3不良反应 有2例患者于治疗第1周内出现恶心、呕吐等胃肠道症状不能耐受退出观察，42例完成患者中，有3例出现轻度恶心，1例出现呕吐等胃肠道症状，患者能耐受；入组患者均无严重低血糖反应，有1例出现轻度低血糖反应。

3　讨论

减轻体重能有效改善胰岛素敏感性，并由此降低肥胖相关的糖尿病及心血管事件发生的风险。然而在糖尿病治疗过程中，降糖药物均有在降低T2DM患者血糖的同时存在增加体重的风险。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）调节胰岛β和α细胞分泌，能有效地减少低血糖的发生。进食后由小肠内分泌细胞分泌肠促胰素，而T2DM患者餐后GLP-1水平下降，肠促胰素效应减退［5］，而肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60%左右，胰岛素分泌缺陷严重，胰岛功能衰退加重，因此改善胰岛细胞功能，可对T2DM的进展起干预作用。

利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，其97%的氨基酸序列与人的GLP-1相同，且有一条酰基侧链，其能与白蛋白结合。此小的结构差异使得该类似物的半衰期延长至13h，从而适合1次/d给药。其作为一种新型的降糖药物在降低血糖的同时有减轻体重的风险。W. Lane等［6］研究表明对于T2DM合并肥胖患者，胰岛素用量＞100U，在基础胰岛素+餐时胰岛素的基础上加用利拉鲁肽治疗6个月，结果显示与治疗前比较糖化血红蛋白下降0.648%、体重下降5.27kg，胰岛素日用量减少至原来的34.1%。类似研究表明［7］在多次胰岛素皮下注射或者胰岛素泵强化治疗的基础上加用利拉鲁肽治疗3个月，可降低糖化血红蛋白1.4%，体重减轻5.1Kg，胰岛素日用量减少至原来的28%。一项日本的研究显示［8］，利拉鲁肽有望成为胰岛素强化治疗解除高糖毒性后替代治疗方案。本资料结果显示，对四次胰岛素强化治疗效果差的T2DM患者，应用利拉鲁肽治疗12周，FBG、HbA1c、BMI、胰岛素日用量、腰围、体重均有显著下降，其中胰岛素日用量减少至原来的51.0%，体重平均降低3.25kg，而空腹c肽较前升高0.5ng/ml，与治疗前比较差异均有统计学意义。治疗后低血糖发生风险较治疗前低，这可能与利拉鲁肽具有葡糖糖依赖性促进胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌有关；同时作者发现利拉鲁肽能有效改善胰岛功能，这可能与促进β细胞合成及分泌胰岛素，减少β细胞凋亡有关，利拉鲁肽减轻体重可能与其延缓胃排空，增加饱腹感及抑制食欲有关。可见利拉鲁肽可减轻体重，减少胰岛素用量，从而促进患者达到减肥的效果。糖尿病患者体重日益增长及低血糖风险发生频繁常给治疗带来困难，减轻体重有助于血糖控制并获得降低心血管风险的收益，可见GLP-1 在T2DM中的治疗过程中具有显著的优势。

1 Harris， M.I. Medical care for patients with diabetes. Epidemiologic aspects. Ann Intern Med， 1996， 124（1 Pt 2）： 117～122.

2 Buse， J.B.， Bergenstal RM， Glass LC， et al. Use of twice-daily exenatide in Basal insulin-treated patients with type 2 diabetes： a randomized，controlled trial. Ann Intern Med， 2011，154（2）： 103～112.

3 Tzefos， M. ，J.L. Olin.Glucagon-like peptide-1 analog and insulin combination therapy in the management of adults with type 2 diabetes mellitus. Ann Pharmacother，2010，44（7-8）： 1294～1300.

4 World Health Organization1.Definition，diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. WHO/NCD/NCS，1999.

5 Toft-Nielsen M B， Damholt M B， Madsbad S，et al.Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab， 2001，86（8）：3717～3723.

6 W. Lane， S. Weinrib， J. Rappaport， et al.The effect of addition of liraglutide to high-dose intensive insulin therapy： a randomized prospective trial. Diabetes Obes Metab， 2014，16（9）：112.

7 Lane， W. S. Weinrib and J. Rappaport， The effect of liraglutide added to U-500 insulin in patients with type 2 diabetes and high insulin requirements. Diabetes Technol Ther， 2011，13（5）： 592～595.

8 Arakawa， M.，C. Ebato.Efficacy of liraglutide as a follow-up therapy after resolution of glucotoxicity with intensive insulin therapy. Diabetes Metab Syndr， 2013，7（4）：223～225.

Objective To investigate the efficacy and safety of liraglutide combined with insulin detemir in the treatment of obese type 2 diabetes mellitus. Methods Forty-two paitents with obese type 2 diabetes treated with basal insulin with meal insulin but failed to control their blood glucose were selected. liraglutide combined with insulin detemir were used to replace the initial protocol，lasting for 12 weeks.During the treatment，adjustment of insulin detemir and liraglutide dosage were done according to the levels of blood glucose.Before and after treatment，the following items were measured：weight，body mass index（BMⅠ），waist，fasting plasma glucose（FPG），fasting C-P，hemoglobin A1C（HbA1c），insulin dosage. Results After the treatment，the levels of FBG，HbA1c，BMⅠ、insulin dosage，waist，weight declined（P＜0.05），and，fasting C-P tend to elevate（P＜0.05）.Conclusion For the obese type 2 diabetes mellitus with the uncontrollable blood glucose liraglutide combined with insulin detemir can be used to effectively decrease the blood glucose controll body weight and improve islet function.

Diabetes mellitus Type 2 Liraglutide Obesity Ⅰnsulin detemir

510515 南方医科大学研究生学院（李意）

100017 北京 解放军第305医院内分泌科（赵丹威 祝开思 李丽 王彤 曲建昌）