马来酸曲美布汀联合依帕司他治疗糖尿病胃轻瘫的临床观察

郭 伟，高明松*，段 苗，谭 燚，雷维民

0 引言

糖尿病胃轻瘫(Diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病患者常见的并发症，主要的发病机制为平滑肌的收缩力减低，胃蠕动减弱，胃窦无张力和排空延迟，而幽门收缩时间延长。DGP的临床表现为早饱、恶心、发作性呕吐、腹部不适、腹胀等，其不仅影响患者的生活质量，还影响其他口服药物的吸收。目前，单一药物治疗DGP的疗效欠佳。本研究以马来酸曲美布汀为基础，联合依帕司他治疗DGP，结果显示疗效较好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 入组标准 选取2型糖尿病患者60例。DGP纳入标准:符合2010年版中国2型糖尿病防治指南的2型糖尿病诊断标准［1］;具有早饱、恶心、呕吐、厌食、便秘等胃排空延迟症状，且持续2周以上;X线钡餐或胃镜检查显示:胃收缩无力、胃蠕动减慢、钡餐滞留时间延长;进食标准餐，以吞钡4 h后钡条在胃内贮留＞50%诊断为胃排空延迟［2］。排除标准:胃镜或钡剂检查有器质性胃肠病者及肝、胆、胰的器质性病变;1周内服用其他胃肠动力药、抗胆碱能药物、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂;有心脑血管、肝肾等严重疾病者;妊娠或哺乳者;糖尿病急性并发症;存在呼吸、循环系统严重原发性疾病;精神病患者。入选患者随机分为2组，治疗组30例，男14例，女16例，平均年龄(58.2±11.8)岁，病程(10.1±5.6)年。对照组30例，男13例，女17例，平均年龄(57.6±12.5)岁，病程(9.7±5.2)年。两组性别、年龄、空腹血糖、并发疾病、消化道症状积分及胃排空等比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 所有患者在糖尿病饮食、运动锻炼、积极控制血糖和血压的基础上，治疗组给予马来酸曲美布汀(舒丽启能，天津田边制药有限公司)100 mg、依帕司他(唐林，扬子江药业集团南京海陵药业有限公司)50 mg，3次/d;对照组仅给予马来酸曲美布汀100 mg，3次/d。两组患者均连续治疗4周。

1.3 疗效评定指标

1.3.1 生化检查 试验前及试验结束时采用放射免疫方法检测患者空腹血浆胃动素水平。放免试剂盒购自上海沪宇生物科技有限公司。

1.3.2 自主神经功能测定 试验前及试验结束时测定患者卧立位肱动脉收缩压，计算收缩压改变，评价自主神经功能是否异常［3］。收缩压改变≤10 mmHg为正常、11～29 mmHg为临界、≥30 mmHg为异常。

1.4 PAGI-SYM症状 PAGI-SYM症状量表(The patient assessment of upper gastrointestinal symptom severity index)是专门针对上消化道疾病而制定的［4］，可简便评价消化不良症状严重程度。该量表包含了关于功能性消化不良的21个症状，每项症状按照严重程度从无、极轻微、轻微、中等、严重、非常严重分别计为 0、1、2、3、4、5 分，计算总分值，评估消化不良的病情程度。

1.5 胃排空试验 所有患者试验前及试验结束时行胃排空试验。试验方法［5］:禁食10 h后，早上空腹进食标准餐，在15 min内进食完毕，马上吞服钡条20根，4 h后经X线观察并记录钡条在胃内的数量，按照公式计算胃排空率。观察期间不进食食物及水分。胃排空率=(20-胃内残留钡条数)/20×100%。

1.6 临床疗效判定标准 显效:症状、体征基本消失或明显改善，PAGI-SYM症状积分减少≥75%;有效:症状、体征好转，症状积分减少50% ～75%;无效:症状、体征无明显改善甚至加重，症状积分减少＜50%;总有效率=显效率+有效率。

1.7 统计学处理 采用SPSS 19.0统计分析软件处理数据，计数资料比较用卡方检验，计量资料以±s表示，数据比较用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效及自主神经功能异常例数比较治疗后，治疗组、对照组的总有效率分别为86.67%、60.00%，自主神经功能异常比例分别为33.33%、60.00%，两组上述两项指标比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组疗效及自主神经功能异常例数比较(例，%)

2.2 两组症状积分、血浆胃动素水平及胃排空率比较 治疗后，两组PAGI-SYM积分、血浆胃动素水平及胃排空率均明显改善(P＜0.05);治疗后，治疗组PAGI-SYM积分、血浆胃动素水平及胃排空率与对照组比较均有明显改善，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

2.3 安全性 对照组有1例患者诉轻微口渴，未处理，患者可耐受;治疗组患者无明显腹痛、腹泻、恶心、便秘等不良反应。

3 讨论

DGP是糖尿病最常见的并发症之一，随着糖尿病发病率的持续增加而逐渐增多，有报道，约50% ～65%的糖尿病患者存在胃排空异常［6］。DGP的发病机制复杂，涉及神经病变、胃肠道平滑肌病变、NOS表达及功能受损、钠尿肽系统功能异常等［3］。DGP的发生不仅影响患者的生活质量，还影响其他口服药物的吸收。由于胃排空的延迟，食物在小肠的消化吸收延迟，对使用胰岛素治疗的患者可能导致低血糖反应，对血糖的控制产生不良作用，影响治疗效果［7-8］。

表2 两组治疗前后症状积分、血浆胃动素水平及胃排空率比较

目前，除生活方式干预及饮食调理外，治疗DGP的一线药物是促胃动力药，如甲氧氯普胺、莫沙必利等［9-10］。甲氧氯普胺因锥体外系症状等不良反应，使其临床应用受到限制。莫沙必利是高选择性5-HT4受体激动剂，也是目前DGP患者的常规用药，但是该药只能促进胃动力而无神经调节作用［11］，必须长期服用，其不良反应表现为腹泻、腹痛。药品说明书明确指出，国外一项非对照研究显示，服用莫沙必利1.5～15 mg/d的患者中，便秘和恶心的发生率可达10%，此外，国外有报道，该药可引起Q-T间期延长和室性心律紊乱。因此，莫沙必利治疗DGP的应用范围受到局限，必须寻找更为有效的治疗DGP的方法。

马来酸曲美布汀是一种胃肠运动调节剂，对肠平滑肌具有抑制及兴奋的双向调节作用。本品进入消化道可以直接解除由于高血糖导致的胃、十二指肠动力障碍，同时间接减缓患者的植物神经病变，不仅对DGP患者胃排空有改善作用，而且对胃排空亢进尚有抑制作用［12］。此外，马来酸曲美布汀还具有阿片样作用，通过兴奋肾上腺素能神经末梢的阿片肽μ受体，增加平滑肌的收缩力［13］。同时，马来酸曲美布汀抑制内脏的神经反射，阻断胃肠道传入神经，减少周围有害刺激对中枢的作用，提高病理生理条件下的内脏痛觉阈值，减轻腹痛症状。此外，本品具有末梢性镇吐作用［14］。本研究中，对照组单用马来酸曲美布汀治疗4周后，总有效率达60%，其治疗DGP的效果优于促动力药物治疗，且无腹痛腹泻等不良反应发生，在轻型DGP患者中效果肯定。

依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，通过阻断异常活跃的多元醇旁路，阻止或减缓糖尿病神经病变［15-16］。研究显示，依帕司他治疗DGP的总有效率高于莫沙必利，对糖尿病植物神经功能障碍有较好的改善作用［17］。动物实验表明，依帕司他可纠正STZ糖尿病大鼠的胃排空延迟，并抑制离子和水的转运，减少粪便中水的含量，提示依帕司他对糖尿病引起的胃排空延迟、DGP、糖尿病腹泻有治疗作用［18］。Okamoto 等［19］研究了依帕司他对DGP的影响，治疗3个月后，患者的胃电图及心率变异性图谱参数均得到改善，糖尿病患者的胃电活动增加，表明依帕司他可以治疗DGP。本研究中，治疗组使用马来酸曲美布汀联合依帕司他治疗4周后，自主神经功能异常比例由治疗前的73.33%降为33.33%，调节自主神经病变疗效肯定，优于对照组。

胃肠激素在胃肠运动中起重要调节作用，其中最主要的激素之一是胃动素，糖尿病患者血浆胃肠激素显著改变。胃动素为启动胃肠收缩活动的脑肠肽，通过作用于肠神经系统中的胃动素神经细胞，触发胃肠道消化间期移动性复合运动发生，引起胃强烈收缩和小肠明显的分节运动［20］，Russo等［21］也发现，在糖尿病患者中胃动素水平呈代偿性升高，但患者消化间期综合肌电(DMEC)Ⅲ相活动减弱或消失，导致胃动力障碍，食物排空障碍。本研究发现，治疗4周后，治疗组的血浆胃动素水平更低，提示调节DGP患者体内胃肠激素分泌可能也是马来酸曲美布汀联合依帕司他治疗DGP的作用机制之一。

本研究结果显示，马来酸曲美布汀联合依帕司他治疗DGP，分别作用于DGP不同的病理生理环节，机制互补，可有效改善DGP患者的腹痛、腹胀、嗳气、烧心、恶心、食欲不振等各种上消化道症状，降低血浆胃动素水平，总有效率、症状积分好转程度优于单用马来酸曲美布汀，且安全性较好，无腹泻、腹痛等不良反应发生，可以作为DGP患者治疗的一线用药，值得临床推广。但本研究样本较小，观察时间较短，其治疗DGP的远期效果尚需要进一步观察。

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