泼尼松联合霉酚酸酯对比环磷酰胺治疗狼疮性肾炎的系统评价

张培敏，樊 蓉，李 想，孙 宇，任 健，姜 珊，史国兵*

0 引言

系统性红斑狼疮(Systemic lupus eythematosus，SLE)是一种自身免疫性疾病，可累及多个系统，如肾脏、神经系统、血液系统等，其中约60%的SLE患者会累及肾脏，发展为狼疮性肾炎(Lupus nephritis，LN)［1］。LN 是 SLE 患者致死的主要原因，其治疗效果直接影响SLE的预后。糖皮质激素+环磷酰胺(CTX)静脉冲击疗法是传统标准的治疗方案［2-3］，但是CTX不良反应较多，如骨髓移植、出血性膀胱炎等［4］。霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil，MMF)是一种相对特异的免疫抑制剂，不良反应少，安全性高。近年来关于MMF与CTX治疗LN的疗效及安全性的报道层出不穷，其结论却不尽相同。为系统、全面、客观地评价MMF联合泼尼松对比CTX联合泼尼松治疗LN的有效性和安全性，本文对国内外已发表的临床试验进行Meta分析，以期在LN治疗方案的选择上为临床医师提供更为可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 ①研究类型:RCT，已出版，无论是否隐藏或使用盲法;②研究对象:年龄、性别、种族不限，符合美国风湿病协会SLE诊断标准，并且肾脏病理证实为Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型或为2种病理同时存在;③干预措施:治疗组使用MMF+泼尼松治疗，对照组使用CTX+泼尼松治疗;④疗程≥6个月。

1.2 排除标准 ①非RCT研究或虽为RCT研究但采用自身前后对照;②治疗组与对照组皆使用MMF;③治疗组与对照组有任一组未使用泼尼松，或泼尼松的用量不一致;④病理证实非Ⅲ～Ⅴ型LN或者未提供病理类型;⑤随访＜6个月;⑥回顾性研究。

1.3 疗效判断指标

1.3.1 疗效指标 总缓解率(完全缓解率+部分缓解率)、完全缓解率、部分缓解率。

1.3.2 安全性指标 治疗及随访期间发生感染、白细胞减少、胃肠道反应的例数。

1.4 文献检索策略 以英文关键词(“lupus nephritis”or“lupus erythematosus”)and“cyclophosphamide”and“mycophenolate mofetil”and“prednisone”检索 PubMed、MEDLINE、Embase、Cochrance library英文数据库，以中文关键词“环磷酰胺”、“狼疮性肾炎”、(“霉酚酸酯”或“骁悉”或“麦考酚酸酯”)、“泼尼松”检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(维普)、万方数字化期刊全文库。检索文献起止时间均从建库至2013年12月。

1.5 文献质量评价 由2名研究人员进行质量评价，采用Jadad量表评价文献质量，评分标准:随机(0～2分:未叙述为0分，仅叙述随机为1分，描述正确的随机方法为2分)、盲法(0～2分:未叙述为0分，仅叙述盲法为1分，叙述双盲为2分)、失访及失访的原因(0或1分:未叙述为0分，叙述为1分)，满分为7分，总分为4～7分的研究为高质量研究。

1.6 统计学分析 采用RevMan 5.0软件进行Meta分析，计数资料采用比值比(OR)及其95%CI表示。采用χ2检验进行异质性检验，当各研究间无统计学异质性(P≥0.1)时，采用固定效应模型分析;研究间存在统计学异质性(P＜0.1)时，采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检出文献1 496篇后，阅读标题和摘要，剔除重复文献、非RCT研究、综述及不符合纳入标准的文献后，最后纳入22篇文献［5-26］(英文14 篇，中文8 篇)，共1 641例患者纳入研究。

2.2 方法学质量评价 纳入的22篇文献中，有3篇文献［10，16，22］明显描述了具体随机方法;其他部分文献提出了随机，但未描述方法;也有些文献未提及随机。2篇文献［7，16］为单盲，其他均为开放性试验。有 4 篇文献［8-9，12，18］提及方法为密闭信封隐藏。5 篇文献［19-20，23-24，26］未提及失访和退出情况。12篇文献的Jadad评分为1～3分，为低质量文献;10篇文献为4～6分，为高质量文献。见表1。

表1 纳入研究的方法学质量评价

2.3 疗效评价

2.3.1 总缓解率 22个研究均报道了总缓解率，各试验间无异质性(I2=0%，P=0.60)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异有统计学意义［OR=1.50，95%CI(1.21，1.86)，P=0.000 2］，见图1。

2.3.2 完全缓解率 18个研究均报道了完全缓解率，各试验间无异质性(I2=0%，P=0.47)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异有统计学意义［OR=1.87，95%CI(1.36，2.56)，P ＜0.000 1］，见图 2。

图1 MMF+泼尼松与CTX+泼尼松对LN总缓解率的影响

2.3.3 部分缓解率 18个研究均报道了部分缓解率，各试验间无异质性(I2=0%，P=0.95)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义［OR=1.06，95%CI(0.83，1.37)，P=0.62］，见图3。

2.4 药物不良反应评价

2.4.1 感染发生率 19个研究均报道了患者感染发生率，各试验间异质性可以接受(I2=36%，P=0.06)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异有统计学意义［OR=0.43，95%CI(0.32，0.58)，P ＜0.000 01］，见图 4。

图2 MMF+泼尼松与CTX+泼尼松对LN完全缓解率的影响

图3 MMF+泼尼松与CTX+泼尼松对LN部分缓解率的影响

2.4.2 白细胞减少发生率 21个研究报道了患者白细胞减少发生率，各试验间异质性可以接受(I2=30%，P=0.10)，故采用固定效应模型，结果显示两组差异有统计学意义［OR=0.52，95%CI(0.39，0.69)，P ＜0.000 01］，见图 5。

2.4.3 胃肠道反应发生率 19个研究报道了患者胃肠道反应发生率，各试验间异质性可以接受(I2=38%，P=0.05)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示两组差异无统计学意义［OR=0.91，95%CI(0.72，1.14)，P=0.42］，见图6。

图4 MMF+泼尼松与CTX+泼尼松对LN感染率的影响

图5 MMF+泼尼松与CTX+泼尼松对LN白细胞减少率的影响

2.5 对LN的疗效和安全性评价 对于Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型LN患者，MMF+泼尼松组的总缓解率、完全缓解率高于CTX+泼尼松组，差异有统计学意义［OR=1.50，95%CI(1.21，1.86)，P=0.000 2;OR=1.87，95%CI(1.36，2.56)，P ＜0.000 1］，但两组在部分缓解率方面差异无统计学意义(P=0.62)。MMF+泼尼松组的感染和白细胞减少的发生率低于CTX+泼尼松组［OR=0.51，95%CI(0.34，0.78)，P=0.002;OR=0.49，95%CI(0.31，0.78)，P=0.002］，但两组胃肠道反应发生率比较差异无统计学意义(P=0.61)。

图6 MMF+泼尼松与CTX+泼尼松对LN胃肠道反应的影响

3 讨论

CTX联合激素是治疗LN的经典方案，在提高临床存活率的同时，其不良反应也较多［27］。MMF是一种相对特异的免疫抑制剂，不良反应较少。近年来有不少相关的RCT报道发表，但结论并不一致，国内外也有研究者对两者的疗效、安全性进行Meta分析，但其纳入研究的来源和分析结果亦不同。2004年，Flanc等［28］发表的Meta分析仅纳入1篇文献，且样本量较小;2006年Moore等［29］、2007 年 Zhu 等［30-32］发表的 Meta 分析都仅纳入英文文献，并未纳入中文文献;2008年殷蕾等［33］发表的Meta分析虽然纳入11篇文献，但英文文献纳入不全，中文文献质量偏低。

本文对近年来国内外应用MMF与CTX分别联合泼尼松治疗LN的研究进行了全面的Meta分析，纳入的文献较全，且大部分文献质量较高，而且纳入了近 2 年新发表的 3 篇文献［5，15，17］。本文所纳入的患者既有成人又有儿童，部分反映了对于LN患儿的疗效及安全性。本研究最大的特点是纳入的临床研究中，治疗组及对照组应用的激素均为泼尼松，减少了结果的偏倚性。本文所纳入的临床试验得出结果:MMF较CTX在缓解率方面有优势，感染率和白细胞减少率也较CTX低，但在胃肠道反应方面两者无差异。

本文存在的局限性:①虽然纳入的文献较全，英文文献普遍质量较高，但仍存在一些方法学质量不高的中文文献;②本研究纳入了3种类型的LN，其临床表现及治疗方案存在一定差异，所以纳入对象不完全平行;③各研究对完全缓解、部分缓解的定义有一定差别，在统计临床疗效时有一定的偏倚;④由于免疫抑制剂的长期使用会给患者带来较大的经济负担，而本研究尚未对两种治疗方案的费用进行评价;⑤仅1篇文献纳入了患儿，文献量较少。因此，尚需要大规模、多中心、高质量、随访时间长的RCT，进一步比较两者的近远期疗效、安全性及经济效益。

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