两种不同抗甲状腺药物治疗甲亢的疗效分析

王科文，赵明利，张亚萍，赵换牢

0 引言

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是常见的内分泌疾病，2010年中华医学会内分泌学分会对我国十城市甲状腺流行病学调查结果显示，我国十城市甲亢患病率为3.7%，2013年国际甲状腺知识宣传周统计数据显示我国约有超过1 500万的甲亢患者，而毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)约占全部甲亢的85%［1］。目前治疗甲亢的最主要方法是口服抗甲状腺药物(ATD)，常用药物有甲巯咪唑(商品名:赛治，MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)，治疗过程中需要制定个体化的治疗方案。对于这两类药物的疗效及不良反应情况各有报道［2］。现总结我院应用MMI、PTU治疗甲亢的资料，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2010年1月至2011年4月门诊或住院收治并可长期稳定接受随访的初诊甲亢患者共120例，年龄18～65岁，平均36.8岁，其治疗前的白细胞计数及肝功能均在正常范围，随机分为MMI组和PTU组，每组60例，均通过医院伦理审查，经患者知情同意并签署知情同意书。治疗前，两组年龄、性别、症状持续时间、甲状腺肿大小、Graves眼病及甲状腺功能、肝功能等差异均无统计学意义(P＞0.05，见表1、表2)，具有可比性。Graves病的诊断依据:高代谢综合征、甲状腺肿大伴或不伴突眼，血 FT3、FT4、TSH、TRAb、TPOAb、甲状腺彩超等检查结果，并排除甲状腺炎、结节性甲状腺肿伴甲亢、药物引起的甲亢以及病毒性肝炎合并甲亢。

表1 两组治疗前一般资料比较(例)

表2 治疗前两组实验室检查结果比较

1.2 治疗方法 MMI组:口服MMI(德国默克公司)，起始剂量为10 mg，3次/d;PTU组:口服PTU(广东华南药业集团公司)，起始剂量为100 mg，3次/d。治疗过程分为症状控制期、减药期、维持期3个阶段，按照滴定法治疗(即根据治疗过程中甲状腺激素水平下降情况逐渐将ATD减量)。患者起始治疗半个月后复查甲状腺功能、血常规及肝功，之后在症状控制期和减药期每个月复诊1次，维持期每2～4个月复诊1次，停药后3～6个月复诊1次，均由内分泌专科医生进行诊治。随诊观察2年，比较治疗后的效果及不良反应发生情况。1.3 停药标准［3］服用ATD 18个月以上，甲功及TSH均正常，而且ATD药物剂量已减至较低水平(MMI减量至5 mg/d、PTU减量至25 mg/d)，并维持半年以上，TRAb转阴。

1.4 实验室检查 甲状腺功能测定各指标均采用化学发光法检测，使用德国罗氏公司生产的电化学发光免疫分析仪，试剂均为罗氏公司生产，肝功能检查采用全自动生化分析仪。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件包进行分析，计量资料以±s表示，数据比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 随诊观察治疗2年后，两组比较，MMI组临床症状控制、TSH恢复正常较快，停药人数较多，依从性更好，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但两组2年时TRAb、TPoAb比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 两组治疗后临床疗效比较

2.2 两组不良反应比较 两组治疗中白细胞减少、皮疹、甲状腺功能减退、胃肠道反应不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，且均未发现抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎病例。肝功能评价:选取服药治疗2年期间观察到的最高ALT、AST值，PTU组ALT、AST均明显高于MMI组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表4。

表4 两组不良反应比较(例)

3 讨论

目前甲亢的治疗方法包括ATD、手术、核素治疗等，而ATD因其疗效确切、简便易行、无创伤、不会造成永久性的甲状腺功能减退等优势，仍然是广大甲亢患者的首选。但如何根据患者病情选择合适的治疗药物、疗程、停药时机，以及如何减少甲亢复发、减少药物不良反应等仍然是临床医生需要面对的问题。

MMI通过抑制甲状腺过氧化酶和碘的有机化过程，使酪氨酸的偶联发生障碍，从而抑制甲状腺素合成而发挥治疗作用［4］。PTU通过抑制甲状腺细胞内的过氧化酶系统，妨碍甲状腺素合成，抑制T4转变为T3而发挥治疗作用。由于MMI直接抑制甲状腺过氧化物酶、减少T3、T4合成，同时其具有代谢较慢、血药浓度持续时间长等特点，故治疗效果较PTU更迅速而持久。PTU抑制甲状腺激素合成的效果仅为MMI的10%，但因其药物半衰期短，所以尽管临床上给予10倍于MMI的剂量，其实际临床效果仍弱于 MMI［5］。与刘超等［6］结论一致。但PTU在某些情况下具有独特的优势，大剂量的PTU可以抑制T4向T3转化，迅速降低T3水平，在甲亢危象的治疗中具有独特的价值。此外，妇女妊娠合并甲亢时，PTU亦作为首选［7］。从既往临床研究风险收益来看，MMI优于PTU［8］。MMI可更快地控制病情(在儿童和青少年的甲亢治疗［9］)。此外，有报道，口服PTU治疗甲亢疗效不明显的患者，换用MMI后可取得满意疗效［10］，且进口MMI平均生物利用度相当于国产MMI的115%［11］。本研究结果表明，MMI组高代谢症状控制时间和甲状腺功能恢复正常时间均明显短于PTU组，与Nakamura等［12］研究结果一致。根据本组资料设定的停药标准，MMI组中，能够在2年内停药的有26例(43.3%)，明显多于PTU组(18例，30.0%)，差异有统计学意义，考虑可能与MMI代谢较慢、血药浓度维持时间长、作用持久有关。在药物依从性方面，MMI组经常漏服药例数明显少于PTU组。分析其原因:MMI可较长时间地抑制甲状腺激素合成的作用［2］，可1次/d给药，与PTU(需2～3次/d给药)比较，患者更容易接受，依从性更好。

ATD的不良反应包括皮肤过敏、白细胞减少和肝功能损害等［13-14］，新近的研究结果表明，MMI的不良反应发生率明显低于PTU，且MMI的不良反应大多具有剂量依赖性［2］。本研究结果显示，两组治疗期间白细胞减少、皮疹、甲状腺功能减退、胃肠道反应等不良反应发生率比较差异无统计学意义，但 PTU组 ALT、AST明显高于 MMI组。有报道，PTU的肝毒性高于MMI，情况严重时甚至可发生危及生命的肝损伤及肝衰竭［15］。关于PTU的肝毒性，美国食品和药物管理局(FDA)在2009年已有相关报道，因此建议PTU作为对MMI过敏或有药物使用禁忌证时的二线治疗用药［1］。

目前，没有停用ATD的绝对指标，但研究表明，应用ATD治疗18个月以上的甲亢患者的复发率较治疗时间为6个月的患者明显降低(37%vs.58%);但治疗12个月与24个月后的复发率相比，差异无统计学意义［16］。由于MMI半衰期较PTU长，选择使用MMI治疗甲亢可能进一步降低复发率。复发率是评价甲亢治疗效果的一个重要指标，本组研究中，MMI组未发现复发患者，服用PTU者有1例停药后复发，考虑此次观察时间较短、样本量较小，需行更大样本、更长时间的随访观察证实。

综上所述，MMI在治疗甲亢方面具有独特的优势，MMI在症状控制时间、甲状腺功能恢复正常时间、停药时间、依从性、药物不良反应方面均优于PTU，具有起效更快、用药剂量更小、依从性更好、药物不良反应更少等优势。因此，建议除在甲亢危象、妊娠及哺乳期妇女可优先使用PTU外，其他患者若无明显使用MMI的禁忌证，均可考虑首选MMI。然而在实际临床工作中，因为疾病本身的复杂性及个体差异，医生应充分了解和掌握各种ATD的适应证及禁忌证，根据病情制订个体化的治疗方案，更加科学、规范地应用ATD，确保治疗的安全性和有效性，减少药物不良反应和复发率，提高治愈率。

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