法舒地尔治疗左心疾病相关肺动脉高压的有效性及安全性研究

张 湘,王赛华,罗 俊,赵志宏

法舒地尔治疗左心疾病相关
肺动脉高压的有效性及安全性研究

张 湘,王赛华,罗 俊,赵志宏

目的探讨法舒地尔治疗左心疾病相关肺动脉高压(PH)的有效性及安全性。方法对我院心内科2012年1月—2014年6月住院的高血压、冠心病、心肌病等左心疾病(LHD),NYHA心功能分级为Ⅱ级~Ⅲ级患者进行筛选,选择合并PH患者186例,随机分为试验组(92例)与对照组(94例)。两组均给予基础疾病与心力衰竭的优化治疗,试验组给予法舒地尔30 mg静脉输注,2次/日。两组疗程为2周。观察两组患者治疗前6 min步行距离、肺动脉收缩压、动脉血氧分压变化及试验组治疗前后血压、心率变化。结果治疗前两组6 min步行距离、肺动脉收缩压、动脉血氧分压比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗后试验组6 min步行距离增大,肺动脉收缩压明显下降,动脉血氧分压明显升高,且改善程度均优于对照组(P<0.05);试验组治疗前后血压、心率比较,差异无统计学意义(P>0.05),治疗前后肝肾功能、电解质无变化。进一步分析试验组中左室射血分数保留的61例患者,治疗后6 min步行距离增大,肺动脉收缩压明显下降,动脉血氧分压明显升高(P<0.01),而左室射血分数下降的31患者,治疗后6 min步行距离增大,肺动脉收缩压下降,动脉血氧分压升高,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论法舒地尔可有效降低左心衰竭患者PH,改善日常活动能力,且安全有效。对左室射血分数保留的患者改善程度更为明显。

肺动脉高压;法舒地尔;左心疾病

肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是由多种疾病引起的肺血管阻力进行性增加,最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征。左心疾病(Le ftheart d isease,LHD)不仅是导致心力衰竭的常见疾病,也是临床上最常见的引起PH的病因之一[1]。当LHD出现左心衰竭和PH时,常可影响其治疗效果及长期预后,因此,寻求有效的治疗方法有重要意义。近年来,动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)的防治研究取得了明显进展,Rho激酶抑制剂法舒地尔(Fasud il)对PAH治疗有较多的报道,但对LHD相关性PH是否有效尚在探讨之中。本研究通过法舒地尔对LHD相关的PH治疗观察,探讨其治疗效果及其安全性。

1 资料与方法

1.1 入选标准 选择2012年2月—2014年6月我院心内科住院的原发性高血压患者,符合2010年修订版中国高血压指南诊断标准,冠心病符合2007年中国冠心病诊断与治疗指南诊断标准,心肌病符合中华医学会心血管分会2007年心肌病诊断与治疗建议,NYHA心功能Ⅱ级~Ⅳ级的原发性高血压、冠心病或心肌病患者,在给予基础疾病与心力衰竭的优化治疗(2~4)周后,经多普勒超声心动图检测仍肺动脉压(PAP)> 40 mmHg的LHD合并PH心力衰竭患者186例。采用随机数字表将患者随机分为试验组和对照组。试验组92例,男52例,女40例,年龄(71.26±7.32)岁。对照组94例,男50例,女44例,年龄(70.58±6.86)岁。

1.2 排除标准 ①严重肝肾疾病、恶性肿瘤、脑血管病患者;②心脏超声心动图、风湿免疫学指标、肺功能检查、血气检查、肺血管增强CT、右心导管以及肺动脉造影等检查,为先天性心脏病、风湿性心脏病、自身免疫性疾病、慢性阻塞性肺病、慢性血栓栓塞、肥厚性梗阻性心肌病、限制性心肌病、缩窄性心包炎及肺源性心脏病、低氧血症、肺血管畸形、心脏瓣膜病等引起的PH、原发性PH(APH)患者;③正在接受钙离子拮抗剂、前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂等药物治疗患者;④资料欠完整的病例。

1.3 检查方法

1.3.1 标准多普勒超声心动图 入选患者采用彩色多普勒超声仪检查,M型超声心动图常规测量并计算主动脉根部内径(AOD)、肺动脉主干内径(MPA)、室间隔厚度(IVS)、左室后壁厚度(LVPW)、左房收缩末期内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、LVEF、左室短轴缩短率(FS)等数值,取心尖四腔心切面应用脉冲多普勒法测量二尖瓣舒张早期的E峰和晚期A峰的峰值血流速度,并计算E/A比值。肺动脉压测定采用三尖瓣反流差法评价,应用连续多普勒测得三尖瓣反流差,再加上右房压(按5 mmHg~10 mmHg)估测出肺动脉收缩压(PASP)。超声心动图测得:LVEF≤50%,为LVEF下降心力衰竭;有心力衰竭表现,LVEF>50%为LVEF保留心力衰竭;超声PAP>40 mmHg为PH。

1.3.2 临床心功能评估 入选患者均应给予临床心

功能评估。①NYHA心功能分级。②6 min步行试验: 6 min步行距离<150 m为重度心衰;150 m~450 m为中重度心衰;>450 m为轻度心衰。③按心动图测定LVEF,分为LVEF保留和LVEF下降(即左室舒张功能不全和收缩功能不全)患者。

1.4 治疗方案 两组入选患者均继续给予基础疾病与心力衰竭的优化治疗,包括充分的利尿剂、硝酸酯类、ACEI/ARB类、β受体阻滞剂等药物治疗,对于LVEF下降患者可用洋地黄、磷酸二酯酶抑制剂(米力农)等药,也包括对冠心病患者行调脂治疗和介入治疗。试验组患者除上述治疗外给予法舒地尔注射液(商品名:川威,天津红日药业股份有限公司)30 mg静脉滴注,每日2次,治疗2周。

1.5 临床观察 治疗前后进行NYHA分级、6 min步行试验心功能评估,观察心脏超声心动图参数、动脉血氧分压(PaO2)改变。监测心率、血压、肝肾功能、电解质检查的变化。

1.6 统计学处理 采用SPSS10.0软件行统计分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示,两两比较采用t检验。治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组各项指标比较 治疗前两组6 min步行距离、PASP及PaO2比较,差异均无统计学意义(P> 0.05),治疗后试验组6 min步行距离增大,PASP明显下降,PaO2明显升高,且改善程度均优于对照组(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后各项指标比较(±s)

表1 两组治疗前后各项指标比较(±s)

PASP(mmHg)PaO2(mmHg)治疗前治疗后±8.43 45.12±7.96 76.72±6.63 91.42±7.疗前治疗后18 ±9.01 51.50±8.79 75.25±7.01 82.84±7.98 .281 3.122 0.171 3.790 .05 <0.05 >0.05 <0.05

2.2 试验组治疗前后心率、血压比较 试验组治疗前后心率、动脉收缩压(SBP)及舒张压(DBP)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2 试验组治疗前后心率血压变化(±s)

表2 试验组治疗前后心率血压变化(±s)

时间心率(次/min)SBP(mmHg)DBP(mmHg)治疗前69.71±7.75 126.34±11.52 80.21±6.76治疗后70.37±9.28 124.53±13.67 77.89±7.53 t值0.771 0.453 0.864 P >0.05 >0.05 >0.05

2.3 试验组中LVEF保留的61例患者各项指标比较治疗后试验组6 min步行距离增大,PASP明显下降, PaO2明显升高,改善程度显著(P<0.01)。详见表3。

表3 试验组中LVEF保留的61例患者指标比较(±s)

表3 试验组中LVEF保留的61例患者指标比较(±s)

时间6 min步行距离(m)PASP(mmHg)PaO2(mmHg)治疗前331±98 57.24±7.46 75.71±6.53治疗后478±95 40.02±8.96 95.42±4.18 t值4.532 5.453 5.864 P <0.01 <0.01 <0.01

2.4 试验组LVEF下降的31例患者各项指标 治疗后试验组6min步行距离增大,PASP下降,PaO2升高,但改善程度未达到统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 试验组LVEF下降的31例患者指标比较(±s)

表4 试验组LVEF下降的31例患者指标比较(±s)

时间6 min步行距离(m)PASP(mmHg)PaO2(mmHg)治疗前337±101 56.44±7.93 76.11±7.93治疗后378±99 51.02±8.91 82.41±6.18 t值 2.932 1.453 1.864 P >0.05>0.05>0.05

2.5 安全性观察 试验组治疗前后肝肾功能、电解质无变化。

3 讨 论

PH患者中最多见的是与LHD变相关的PH,尤其是左房或左室心脏病相关的PH,其次是与左心瓣膜性心脏病相关的PH。研究显示临床指标、多普勒超声心动图指标和血流动力学指标可以评估这类PH患者的预后,对其危险分层有一定的价值[1]。

LHD相关PH的治疗首先应进行基础疾病的优化治疗,其主要包括氧疗、利尿剂、硝酸酯类、ACEI/ARB类、β受体阻滞剂类药物的规范治疗,以及包括多巴酚丁胺、米力农、左西孟旦等在内的正性肌力药物治疗等,也包括心室同步化治疗及心脏瓣膜病的矫正治疗等[2]。虽然PH靶向药物用于治疗PAH具有较好的近期和远期疗效,动物实验和小样本的临床研究提示, PH靶向药物可能是一种治疗LHD相关PH有希望的药物治疗措施[3],但是对于在LHD相关PH患者应用包括内皮素受体拮抗剂(ERAs)、磷酸二酯酶5抑制剂(PDE-5)、前列环素类制剂等在内的PH靶向药物的疗效及安全性目前仍存在争议。

LHD发展至左心衰竭在高血压、冠心病患者中常见,常可影响其治疗效果及长期预后[4]。在LVEF保留的心力衰竭患者中,PH发生率和PH的严重程度高于LVEF下降性心力衰竭患者。LHD患者中存在一组具有LVEF轻中度损害、肺动脉压力明显升高特点的疾病亚组,即存在“不成比例”PH的LHD患者亚群[5],此类患者可能从PH靶向治疗药物中受益。

Rho激酶是一种强的生长刺激因子和引起血管收缩的递质,采用Rho激酶抑制剂可减轻肺血管阻力。Dai等[6]采用部分结扎小鼠升主动脉的方法,显示6周后可导致大鼠平均肺动脉压增高,肺动脉中层增厚, RhoA、Rho激酶、Rho激酶活性增高,内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)和内皮素水平升高;而肺组织中的一氧化氮(NO)和环磷酸鸟苷(cGMP)水平则下降。Rho激酶信号通路异常活化可损害外周肺动脉血管壁,导致外周肺血管阻力增高和终末肺动脉顺应性降低,最终导致PH和右心室肥厚。法舒地尔通过与ATP竞争Rho激酶催化区的ATP结合位点而阻断Rho激酶的活性,并通过调节肌球蛋白磷酸酶结合亚单位和肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化水平,进而降低MLC磷酸化水平,使收缩的血管松弛。近年研究表明,法舒地尔还能通过抑制内皮细胞合成分泌内皮素1(ET-1)和促进NO的合成分泌,使ET-1和NO的平衡状态得到改善,增强内皮介导的舒血管效应[7,8]。在单纯治疗舒张性心力衰竭的基础上加用法舒地尔,降低PH的效果更明显。

本研究采用临床上常用的6 min步行距离、PaO2及PASP等心、肺功能PH评价指标,与对照组比较,试验组经法舒地尔治疗后有效减轻了患者PH,心功能评估指标有明显改善,患者日常活动能力得到提高,治疗前后试验组心率、血压、肝肾功能及电解质均无明显变化。结果表明法舒地尔对LHD相关PH的老年患者安全有效,是一种较好的治疗选择。发现LVEF保留的心力衰竭患者中PH发生率和PH严重程度高于LVEF下降性心力衰竭患者,LVEF保留的心力衰竭患者对于法舒地尔靶向治疗降低PH更为明显,改善生活能力更好。但本研究样本量较小,观察时间较短,法舒地尔对此类PH患者长期预后的影响尚不明确,应进一步增加样本量,延长观察时间,明确法舒地尔对LHD相关PH患者长期预后的影响。

[1] 郭亚娟,张玉顺,马爱群.左心疾病相关肺动脉高压的临床诊治进展[J].中华老年多器官疾病杂志,2012,11(1):69-73.

[2] Gug lin M,Khan H.Pulmonary hypertension in heart failure[J].J Ca rdiac Fail,2010,16(6):461-474.

[3] SalloumFN,Abbate A,Das A,eta l.Sildena fil(Viag ra)a ttenuates ischemic cardiomy opathy and improves left ven tricu la r function in mice[J].AmJ Physiol Heart Circ Physiol,2008,294(3): HI398-406.

[4] 上官文锋,李广平,周长钰,等.冠心病慢性左心衰竭患者肺动脉压、血清BNP和ET-1变化及临床意义[J].山东医药,2011,51 (5):43-44.

[5] Escribano Subias P,Barbed t Mir JA,Suberviola V.Current diagnostic and prognostic assessment of pulmona ry hype rtension [J].Rev Esp Cardiol,2010,63(5):583-596.

[6] Dai ZK,Wu BN,Chen IC,eta l.Attenuation of pulmonary hypertension second-dary to left ventricular dysfunction in the rat by Rho-kinase in hibitor fasudil[J].Pdia trPulmonol,2011,46(1): 45-59.

[7] 燕宪亮,程江华,许铁,等.法舒地尔对急性氧乐果中毒大鼠心肌损害的保护作用及机制研究[J].中国全科医学,2010,13(8): 2758.

[8] Chung HH,Dai ZK,Wu BN,eta l.The xanthine derivative KMUP-1 inhibits mode ls of pulmonary artery hypertension via increased NO and cGMP-dependent inhibition of RhoA/Rho kinase[J].Br J Pharmacol,2010,160(4):971-986.

Efficacy and Safety of Fasudil in Treatment of the Left Heart Disease Related to Pulmonary Hypertension

Zhang Xiang,Wang Saihua,Luo Jun,Zhao Zhihong
Shanghai Pudong New District Zhoupu Hospita l,Shanghai201318,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of fasudil in treatment of the left heart disease(LHD)related to pulmonary hypertension(PH).MethodsFrom2012 January to 2014 June,in department of Cardiology in hospital LHD inc luding hypertension, coronary heart disease,cardiomyopathy and NYHA classification of cardiac functionwas gradeⅡ to Ⅳ,patients were screened. One hundred and eighty-six patients selected with PH were randomly divided into experimental group(n=92)treated by routine treatment plus fasudil 30 mg intravenous drip,and control group(n=94)treated by routine treatment for 2 weeks.Results6 min walking distance(6MWD),pulmonary artery systolic pressure(PASP),arterial partial pressure ofoxygen(PaO2)were observed before and after the treatment.The changes of blood pressure,heart rate were observed before and after treatment in the experimental group.ResultsBefore treatment,there was not statistically significant in 6MWD,PASP,and PaO2between two groups(P>0.05). After treatment,6MWD and PaO2increased,PASP was decreased in experimental group,and the degree of improvement was better than that in control group,the difference was statistically significant(P<0.05).Comparison of blood pressure and heart rate of experimental group be fore and after treatment,differences were not statistically significant(P>0.05).Liver and kidney function,electroly tehad no change before and after the treatment.Further analysis,61 patients preserved left ventricular ejection fraction(LVEF)in experimental group,after treatment,6MWD and PaO2increased,PASP decreased,the difference was statistically significant(P< 0.01).While LVEF decreased in 31 patients,after treatment,6MWD and PaO2increased,SPAP decreased,the difference was not statistically significant(P>0.05).ConclusionFasudil can effectively reduce PH in patients with left heart failure,can improve the ability of activities of daily living,and it is safe and efficient.It can improve the degree of life quality obviously in patients with LVEF retention.

pu lmonary hypertension;fasudil;left heart disease

R541 R256

:B

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.07.003

1672-1349(2015)07-0871-03

2014-09-04)

(本文编辑王雅洁)

上海市浦东新区周浦医院重点学科附带课题基金资助

上海市浦东新区周浦医院(上海201318)

张湘,E-mail:zhihong_zhao@126.com