儿童白血病化疗前后颅脑并发症的MRI征象

向永华 XIANG Yonghua

金 科 JIN Ke

陈 桦 CHEN Hua

甘 清 GAN Qing

杨吉钱 YANG Jiqian

论著 Original Research

儿童白血病化疗前后颅脑并发症的MRI征象

向永华 XIANG Yonghua

金 科 JIN Ke

陈 桦 CHEN Hua

甘 清 GAN Qing

杨吉钱 YANG Jiqian

目的白血病颅脑并发症严重影响患儿的治疗和生存质量。本文探讨白血病儿童化疗前后颅脑并发症的差异及MRI表现，指导临床治疗。资料与方法回顾性分析37例白血病颅脑并发症患儿的临床及MRI资料，34例行2次以上MRI检查，其中28例行增强扫描。结果22例化疗前发生并发症，2例存在2种并发症：脑膜浸润7例，表现为脑膜广泛或局限性增厚，其中5例化疗后减轻或消失；颅内多发小、微出血灶7例，其中2例合并血肿；肿块3例，均为颞骨肿块，1例合并颞叶肿块，1例化疗后肿块消失；脑白质病变及硬膜下积液各2例，真菌感染、脑膜脑实质浸润及脑梗死各1例。17例化疗后发生并发症，2例化疗前后存在不同并发症，8例存在2种以上并发症：脑萎缩13例；脑白质病变9例，表现为双侧脑室旁和（或）半卵圆中心脑白质对称性长T2信号，其中4例停药后减轻或消失；感染性病变3例，其中病毒性脑炎2例，结核性脑膜炎并结核瘤1例；肿块2例，确诊静脉窦血栓及可复性后部脑病综合征各1例。结论儿童白血病颅脑并发症MRI征象多样，化疗前后存在明显差异，化疗前并发症主要为脑膜浸润及颅内出血，化疗后并发症主要为脑萎缩、脑白质病变及感染性病变。MRI检查对白血病并发症的诊断、进展及疗效观察有重要价值。

白血病；药物疗法；脑疾病；并发症；磁共振成像；儿童

近年随着白血病治疗的进展，患者生存率不断增加，其5年生存率已超过80%[1]，白血病患者颅脑并发症也随之增加，严重影响患者的治疗和生存质量[2]，甚至威胁患者的生命，因此，早期发现并发症、了解并发症的类型并进行定位，对临床治疗具有重要的指导作用。MRI在诊断白血病并发症方面具有明显优势。本研究通过回顾性分析37例儿童白血病颅脑并发症的临床及MRI资料，观察其颅脑并发症的类型、MRI表现及并发症的转归，以增加对本病的认识并提高诊断水平。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2010年10月—2014年6月在湖南省儿童医院放射科行MRI颅脑检查的247例白血病患儿的MRI资料，均经骨髓穿刺活检确诊，其中37例存在颅脑并发症，包括急性淋巴细胞白血病27例、急性髓细胞白血病10例；男25例，女12例；年龄1岁6个月～14岁，平均（7.2±1.6）岁。3例行MRI检查1次，34例均行2次以上MRI检查，其中28例行增强扫描。化疗后MRI复查时间3 d～1年。本组所有患儿均未行颅脑放疗。

1.2 MRI检查 采用Siemens Avanton 1.5T MRI仪，常规扫描T1WI、T2WI及液体衰减反转恢复序列（FLAIR），其他序列包括磁敏感加权成像（SWI）、扩散加权成像（DWI）等。扫描参数：常规T1WI：TR 500 ms，TE 12 ms；常规T2WI：TR 4500 ms，TE 100 ms；FLAIR：TR 7500 ms，TE 99 ms，翻转角150°，TI 2310 ms；SWI：TR 49 ms，TE 40 ms，翻转角15°；DWI：TR 3400 ms，TE 102 ms，扩散敏感因子b值取0、1000 s/mm2，在3个方向上施加梯度磁场。扫描矩阵256×256，视野230 mm×195 mm，层厚5.0 mm，扫描基线为听眦线。增强扫描：经手背静脉或肘静脉推注钆喷酸葡胺（15 ml：7.04 g）；注射剂量0.1 mmol/kg。扫描参数：T1WI：TR 425～465 ms，TE 12～20 ms。

1.3 图像分析 由2名从事神经影像诊断主治医师以上的医师共同进行图像分析，意见不一致时协商后达成一致。化疗前后4例感染性病变及1例脑膜脑实质浸润患儿根据多次脑脊液生化检查与培养、临床针对性治疗及MRI征象，由临床最后确诊；其他并发症根据MRI平扫、增强扫描、多次检查对比及结合临床表现做出诊断。

2 结果

2.1 化疗前并发症 共22例，具体类型见表1。常规MRI序列对7例脑实质内小、微出血灶检出少，信号复杂且常不典型，SWI表现为脑实质内多发或弥漫性大小不等的结节状低信号，其病灶检出率明显优于常规MRI序列。脑白质病变2例表现为FLAIR序列脑白质内散在小片状高信号；真菌感染1例表现为脑干斑片状长T2信号影，FLAIR呈高信号，DWI呈稍高信号；脑膜脑实质浸润1例表现为双侧基底节区、丘脑、脑干及额顶叶长T2信号影，顶枕部脑膜增厚；脑梗死1例表现为右侧大脑中动脉区大面积梗死。见图1～4。

表1 37例白血病患儿化疗前后颅脑并发症类型

图1 女，5岁，白血病脑膜浸润。MRI示脑膜广泛增厚，FLAIR呈较高信号（箭）

图2 女，4岁8个月，白血病脑膜局限性浸润。MRI示顶部脑膜肿块样增厚（箭）

2.2 化疗后并发症 共17例，出现并发症的时间为化疗后22 d～1年，8例化疗后60 d内出现并发症，8例存在2种以上并发症，1例化疗后不同时期出现不同并发症。①轻中度脑萎缩13例，表现为较化疗前脑沟裂增宽、加深，侧脑室扩大。②脑白质病变9例，表现为双侧脑室旁和（或）半卵圆中心脑白质对称性长T2信号，FLAIR序列呈高信号，DWI呈稍高信号，其中4例停药后减轻或消失（图5）。③感染性病变3例，其中病毒性脑炎2例，表现为基底节区或丘脑斑片状长T2信号影，FLAIR呈高信号，DWI呈稍高信号；结核性脑膜炎及结核瘤1例（图6），表现为左额顶叶及右顶枕叶大片状长T2信号，FLAIR呈高信号，多发小结节样环形强化，脑膜增厚强化。④静脉窦血栓1例，表现为上矢状窦及部分分支T1WI及T2WI高信号（图7）。可复性后部脑病综合征1例，表现为双侧顶枕叶长T2信号，FLAIR呈高信号，DWI呈高信号，治疗后病变消失。右颞部肿块并局部脑膜增厚强化1例。左眼眶部、颞部肿块并左颞部脑膜增厚强化、左顶叶小结节状强化1例。见表1。

图3 男，10岁，脑出血。T2WI示右侧额叶两结节状高信号影（箭），周围见低信号环及高信号水肿（A）；SWI示双侧大脑半球弥漫分布低信号小、微出血灶，明显较T2WI显示多（B）

图4 女，5岁。MRI示右侧颞骨肿块（箭，A），化疗6个月后肿块消失（B）

图5 男，5岁6个月，脑白质病变。化疗后22 d MRI示轻度脑萎缩，双侧脑室体后部旁白质信号轻度增高（A）；化疗后4.5个月双侧脑室旁及半卵圆中心广泛对称性脑白质脱髓鞘病变（箭，B）；DWI示病变呈稍高信号（箭，C）；停药治疗3个月后，脑白质病变消失（D）

图6 男，4岁，结核瘤并结核性脑膜炎。MRI示脑实质内多发结节样环形强化（箭）并脑膜增厚强化

图7 女，6岁，静脉窦血栓。矢状位T1WI示上矢状窦高信号（箭），流空效应消失

3 讨论

白血病颅脑并发症的发生率较高，本组发生率为14.98%（37/247），部分患儿无明显临床症状或症状不典型，容易漏诊，从而影响了白血病的治疗及预后。

3.1 化疗前颅脑并发症 白血病脑膜浸润是化疗前颅脑并发症的主要表现之一，Mariotto等[1]的尸检发现成人白血病患者25%～81%有脑膜浸润。一般认为是白血病细胞经脑膜血管向蛛网膜下腔播散所致。本组化疗前后共13例出现脑膜受累，其中化疗前11例，化疗后2例，化疗前主要为脑膜广泛增厚或肿块累及局部脑膜，化疗后2例均为肿块累及局部脑膜。脑膜浸润可为硬脑膜或软脑膜，而硬脑膜浸润更为多见。MRI平扫即可发现脑膜增厚，表现为脑表面及脑沟内线形异常信号影，在T1WI及FLAIR序列观察为佳，T1WI呈等信号，FLAIR呈较高信号，而T2WI由于脑脊液的干扰，容易漏诊。增强扫描可见脑膜明显强化，更易发现脑膜增厚。MRI增强扫描由于脑血管明显强化，易导致对软脑膜轻度增厚分辨不清，T2-FLAIR增强扫描对脑膜显示好，且能消除强化血管的影响[3]，能提高脑膜病变的检出率。

脑出血是白血病的严重并发症之一，既往认为少见，但本组患儿化疗前此并发症占31.8%（7/22），仅次于脑膜浸润，7例均为白血病初诊时发生，因而排除化疗所致。出血的原因复杂，包括血小板数量减少和功能异常、凝血因子异常、纤溶亢进、白血病细胞浸润血管壁引起通透性增加等。出血部位可为脑实质、蛛网膜下腔、硬膜下和硬膜外，部位不同可能影响患者预后[4]，多发脑实质血肿为其出血特点[5-6]。本组7例均为脑实质内多发小、微出血灶，其中2例合并血肿。常规MRI序列对小、微出血灶检出少且部分不典型，而SWI对病灶的检出明显优于常规序列。在小、微出血灶的诊断上，常规MRI表现复杂且不典型，出血灶的影像征象与出血演变过程及出血灶的时相、大小有关，由于小、微出血灶体积小，其周围组织水肿不明显，导致其在常规序列中常呈阴性，SWI较常规MRI序列对微出血灶的检出更为敏感[7-8]。尽管白血病合并脑出血在影像学上表现明显，但其临床症状可不典型，本组3例出血均无明显中枢神经系统症状，因而容易忽视。3.2 化疗后颅脑并发症 脑萎缩均为化疗后并发症，发生于诱导治疗期及缓解期，与化疗药物对中枢神经系统的影响有关，主要表现为化疗后较化疗前脑沟池增宽、加深，侧脑室扩大。脑萎缩可逆或不可逆，可有灰质萎缩，也可有白质萎缩，但以灰质萎缩为著[9]。本组5例随访萎缩减轻，3例随访无改变。本组3例脑萎缩发生于1个月内，最早于化疗后22 d随访已可见脑萎缩。

化疗药物特别是氨甲蝶呤可引起明显的神经毒性及脑白质病变[10]，其作用机制可能是通过打破中枢神经系统叶酸动态平衡和（或）直接损伤神经元[11-12]，常发生于鞘内注射或大剂量应用氨甲蝶呤后。脑白质病变的发生会影响白血病的治疗，然而当发生脑白质病变时，临床可无症状，因此，MRI在化疗后的监测中尤为重要。脑白质病变检出率与MRI检查时间点有关，Bhojwani等[10]对369例患者化疗后4个时间点进行MRI检查，即诱导治疗后第33～46天，再诱导I期第1周、48周及120周，4次检查脑白质病变发现率分别为12.3%、20.1%、19.1%、15.9%，且有症状患者比无症状患者检出率明显高。本组检出9例（3.6%），低于文献报道，与部分患者化疗后未行MRI复查，且化疗后MRI复查的时间点较为分散及复查次数有限等有关，其实际发生率可能远高于这一数字。然而脑白质病变仍是化疗后颅脑并发症的主要表现，呈可逆或不可逆改变，本组4例停药治疗后脑白质病变减轻或消失。脑白质病变早期多见于侧脑室体后部旁，然后逐渐发展至其他部位，因而在化疗后的MRI复查中，应仔细对比这一部位信号的变化，以及时发现病变。DWI呈稍高信号，可能是由于化疗药物对神经胶质细胞的损害处于较轻的细胞毒性水肿阶段，但其并非预示病变不可逆，本组部分病例治疗后脑白质病变消失。

感染性病变也是较常见的颅脑并发症，化疗前后均可发生，但化疗后的发生率相对更高，主要是由于白血病本身以及化疗所致免疫系统缺陷及受损所致。感染可为细菌性、病毒性、结核性感染、真菌感染等，本组病毒性感染2例，结核及真菌感染各1例，除1例结核性脑膜炎及结核瘤增强扫描表现为脑实质多发小结节样环形强化、脑膜强化外，其余均无明显特征性，需结合脑脊液及临床做出诊断。

3.3 颅脑肿瘤及少见颅脑并发症 颅脑肿瘤是白血病的重要并发症之一，主要表现为颅脑肿块，可局灶性或多部位侵犯[6]。本组共5例，其中化疗前3例，化疗后2例，2例多部位受累，主要表现为颅骨肿块，而脑实质肿块仅1例且并发颅骨肿块，5例均累及单侧或双侧颞部，是其好发部位。肿块在化疗后可减轻或消失，本组1例化疗6个月后肿块消失，因而可通过MRI监测化疗效果。

对于脑梗死、静脉窦血栓及可复性后部脑病综合征等少见的颅脑并发症，也应该引起足够的重视，如不进行积极处理，可能会导致严重后果。静脉窦血栓是白血病缓解阶段最严重的并发症，本组1例MRI表现为T1WI、T2WI及FLAIR受累静脉窦内均呈高信号，流空效应消失。可复性后部脑病综合征是由各种病因引起的以神经系统受损为主要表现的临床综合征[13]，其发生可能与化疗药物环孢素A相关[14]。本组1例未使用环孢素A进行化疗，MRI表现为双侧顶叶长T2信号，基本对称分布，FLAIR呈高信号，DWI呈不均匀高信号，治疗后随访病变消失。

总之，白血病颅脑并发症类型多样，但化疗前后其并发症类型存在明显差异。化疗前主要为与白血病本身相关的脑膜浸润及脑实质多发小、微出血灶，而化疗后主要为与化疗药物的神经毒性及免疫力低下相关的脑萎缩、脑白质病变及感染性病变。对不同并发症可选取不同MRI序列，能提高病变的检出率，对并发症的诊断及监测预后有重要作用。

[1] Mariotto AB, Rowland JH, Yabroff KR, et al. Long-term survivors of childhood cancers in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009, 18(4): 1033-1040.

[2] Berg SL, Poplack DG. Treatment of meningeal malignancy. Oncologist, 1996, 1(1-2): 56-61.

[3] 陈金银, 汤琅琅, 李雪春, 等. 比较FLAIR、增强T1WI及增强FLAIR对柔脑膜病变的诊断价值. 中国医学计算机成像杂志, 2014, 20(3): 213-217.

[4] Chen CY, Tai CH, Tsay W, et al. Prediction of fatal intracranial hemorrhage in patients with acute myeloid leukemia. Ann Oncol, 2009, 20(6): 1100-1104.

[5] Ulu EM, Töre HG, Bayrak A, et al. MRI of central nervous system abnormalities in childhood leukemia. Diagn Interv Radiol, 2009, 15(2): 86-92.

[6] 徐秀芳, 陈英, 余日胜, 等. 成人白血病中枢神经系统并发症的CT与MRI表现. 中华放射学杂志, 2011, 45(1): 37-41.

[7] Mori N, Miki Y, Kikuta K, et al. Microbleeds in moyamoya disease: susceptibility-weighted imaging versus T2*-weighted imaging at 3 Tesla. Invest Radiol, 2008, 43(8): 574-579.

[8] Akter M, Hirai T, Hiai Y, et al. Detection of hemorrhagic hypointense foci in the brain on susceptibility-weighted imaging clinical and phantom studies. Acad Radiol, 2007, 14(9): 1011-1019.

[9] 林飞飞, 干芸根, 张龚巍, 等. 儿童急性淋巴细胞性白血病化疗相关颅脑并发症的MRI表现. 中国CT和MRI杂志, 2014, 12(5): 24-27.

[10] Bhojwani D, Sabin ND, Pei D, et al. Methotrexate-induced neurotoxicity and leukoencephalopathy in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol, 2014, 32(9): 949-959.

[11] Cole PD, Beckwith KA, Vijayanathan V, et al. Folate homeostasis in cerebrospinal fluid during therapy for acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Neurol, 2009, 40(1): 34-41.

[12] Vezmar S, Schüsseler P, Becker A, et al. Methotrexateassociated alterations of the folate and methyl-transfer pathway in the CSF of ALL patients with and without symptoms of neurotoxicity. Pediatr Blood Cancer, 2009, 52(1): 26-32.

[13] Ugurel MS, Hayakawa M. Implications of post-gadolinium MRI results in 13 cases with posterior reversible encephalopathy syndrome. Eur J Radiol, 2005, 53(3): 441-449.

[14] 张洪涛, 盛复庚, 陆虹, 等. 白血病相关化疗药脑损伤的MRI分析. 实用放射学杂志, 2012, 28(2): 190-192.

（本文编辑 张春辉）

MRI Findings of Brain Complications in Childhood Leukemia Before and After Chemotherapy

PurposeBrain complications severely threaten the treatment and survival of children with leukemia. This paper aims to investigate the MRI manifestations and differences of brain complications in leukemia before and after chemotherapy for a clinical guidance.Materials and MethodsThe clinical data and MRI findings of 37 children with leukemia and brain complications were retrospectively analyzed. Thirty-four of them underwent MRI scan twice or more, among whom 28

contrast-enhanced MRI scan.ResultsTwenty-two patients were discovered with brain complications before chemotherapy, 2 of whom were with two kinds of complications. Meningopathy was found in 7 patients who showed widespread or localized meningeal thickening. Among them, 5 patients' lesions reduced or disappeared after chemotherapy. Intracerebral multiple small and micro bleed was found in these 7 patients, 2 of them combined with hematoma. Three patients were found with intracranial tumor which all proved to be temporal bone tumor, 1 of whom combined with temporal lobe tumor and 1 had tumor disappeared after chemotherapy. The other complications before chemotherapy included leukoencephalopathy (n=2), subdural collection of fl uid (n=2), meninges and parenchymal infiltration of leukemia (n=1), fungal infection (n=1) and cerebral infarction (n=1). On the contrary, 17 patients were discovered with brain complications after chemotherapy, 8 of whom were with two or more complications. Two patients had different kinds of complications before and after chemotherapy. Brain atrophy was observed in 13 patients. Leukoenphalopathy was found in 9 patients who presented high signal in white matter of double periventricular and/or semi-oval center on T2WI; the lesions of 4 patients were reduced or disappeared after withdrawal. Infectious diseases were diagnosed in 3 patients, including viral encephalitis in 2 cases, tuberculous meningitis combined with tuberculoma in 1 case. The other complications included intracranial tumor (n=2), sinus thrombosis (n=1), posterior reversible encephalopathy syndrome (n=1) after chemotherapy. Conclusion The MRI fi ndings of brain complications in childhood leukemia are various and demonstrate signif i cantly different features before and after chemotherapy. The major complications before treatment include meningopathy and intra-cerebral hemorrhage; while after chemotherapy the main complications are brain atrophy, leukoencephalopathy and infectious diseases. MRI proves to be a valuable method to detect, observe and follow up these complications.

Leukemia; Drug therapy; Brain diseases; Complication; Magnetic resonance imaging; Child

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.08.004

湖南省儿童医院放射科 湖南长沙 410007

向永华

Department of Radiology, Hu' nan Children's Hospital, Changsha 410007, China

Address Correspondence to: XIANG Yonghua

E-mail: xyhhyx2009@163.com

R733.7；R445.2

2015-02-16

修回日期：2015-06-15

中国医学影像学杂志

2015年 第23卷8期：578-581，586

Chinese Journal of Medical Imaging

2015 Volume 23(8): 578-581, 586