89SrCl2联合99Tc-MDP治疗骨转移瘤疗效的Meta分析

王洪良肖国有李党生姚忠强韦琳琳邓李燕李宁黎乐群

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院1核医学科，2肝胆外科

循证医学

89SrCl2联合99Tc-MDP治疗骨转移瘤疗效的Meta分析

王洪良1肖国有1李党生1姚忠强1韦琳琳1邓李燕1李宁1黎乐群2

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院1核医学科，2肝胆外科

目的评价氯化锶（89SrCl2）联合锝-99-亚甲基二膦酸盐（99Tc-MDP，云克）治疗骨转移瘤的疗效。方法计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、PubMed、EMBASE、万方数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库和中国期刊全文数据库，收集公开发表的关于89SrCl2联合99Tc-MDP治疗与89SrCl2单药治疗骨转移瘤的随机对照试验（RCT），无语种限制，检索截止日期至2015年6月。对纳入的文献进行资料提取和质量评价，采用Revman 5.3软件进行Meta分析。结果7篇文献符合纳入标准，共691例患者。Meta分析结果显示，与89SrCl2单药组比较，89SrCl2联合99Tc-MDP治疗可提高骨转移瘤患者的骨痛缓解有效率（RR=0.16，95%CI：0.10～0.22，P<0.001），骨显像有效率（RR=1.31，95%CI：1.07～1.60，P=0.009）及KPS评分提高率（RR=1.68，95%CI：1.33～2.12，P<0.001）。89SrCl2单独或联合99Tc-MDP治疗的常见不良反应为骨髓抑制，主要为白细胞、血小板降低。结论对于恶性肿瘤骨转移患者，89SrCl2联合99Tc-MDP治疗较89SrCl2单独治疗明显提高骨痛缓解有效率、骨显像有效率及KPS评分提高率。

骨肿瘤；骨转移瘤；核素治疗；氯化锶；锝-99-亚甲基二膦酸盐；Meta分析

骨转移是恶性肿瘤常见的并发症之一，常常导致持续性剧烈骨痛，严重影响患者生活质量。转移性骨肿瘤疼痛的治疗有手术、放疗、化疗、药物（激素和止痛药）及核素治疗，放疗是最常用的姑息疗法。对于局限性骨转移灶，放疗具有较好的镇痛作用，但对于广泛多发性骨转移灶，放疗的作用有限。有报道核素治疗可更广泛、持久地缓解疼痛、提高生活质量［1］。氯化锶（89SrCl2）是一种亲骨性核素，注入体内后的分布与钙相似，并与体内钙离子存在相互竞争作用，给药后可浓集于骨损伤部位。锝-99-亚甲基二膦酸盐（99Tc-MDP，云克）为我国自行研制的国产核素药物。二者在临床上均广泛用于治疗骨转移瘤［2］。目前，国内已有大量有关89SrCl2联合99Tc-MDP治疗骨转移瘤的临床研究［3～9］，提示其安全、有效，但样本量均较小。因99Tc-MDP为我国自行研制药物，目前国外尚无类似研究。本研究拟通过Meta分析方法，对89SrCl2联合99Tc-MDP治疗骨转移瘤的疗效和安全性进行评价，以期为临床实践提供证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 研究类型89SrCl2联合99Tc-MDP治疗骨转移瘤的临床随机对照试验（RCT），发表语种不限。对于重复发表的文章或有重叠的研究，则纳入最新或资料完整的研究。

1.1.2 研究对象 恶性肿瘤伴骨转移患者，所有患者的原发病灶均经病理或细胞学检查证实，全身骨骼转移病灶经99Tcm-亚甲基二膦酸（MDP）骨骼显像、X射线或CT、MRI检查证实。

1.1.3 干预措施 联合组接受89SrCl2联合99Tc-MDP治疗，单药组接受89SrCl2单药治疗。

1.1.4 结局指标 ⑴骨痛缓解有效率。按卫生部医政司《核医学诊断与治疗规范》［10］，治疗后骨骼疼痛反应的标准分为3级：Ⅰ级为显效，即所有部位骨痛消失；Ⅱ级为有效，即50%以上部位骨痛消失或骨痛明显减轻，必要时服用少量止痛药；Ⅲ级为无效，即骨痛不减轻或无任何改善。⑵骨显像有效率。治疗后骨骼转移灶的评价标准分为3级：Ⅰ级为显效，即骨骼显像检查证实所有转移病灶消失；Ⅱ级为有效，即骨骼显像检查显示转移病灶部分消失或缩小，摄取浓度减低；Ⅲ级为无效，即骨骼显像检查显示转移病灶无变化或增加新病灶。⑶KPS评分提高率。

1.1.5 排除标准 未提供原始数据或资料不完整，且联系原文作者也未能获取有效数据者；重复发表的研究；仅有摘要而未能获取全文的研究。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆临床对照试验资料库、PubMed、EMBASE、万方数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库和中国期刊全文数据库，收集89SrCl2联合99Tc-MDP与89SrCl2单独治疗恶性肿瘤骨转移瘤的随机对照试验，无语种限制，检索截止日期到2015年6月。英文和中文检索都采用主题词和自由词结合方式，中文检索式与英文相似。中文检索词包括骨转移瘤、核素治疗、氯化锶、锶89、云克、89SrCl2、99Tc-MDP；英文检索词为“bone metastases”“radionuclide”“therapy”“strontium 89”“89SrCl2”“99Tc-MDP”。

1.3 资料提取与文献质量评价

由2位研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和采用Cochrane手册5.10版［11］的文献质量评价标准进行方法学质量评价。使用文献管理软件（Endnote X6）合并检索结果并剔除重复文献，通过阅读题目及摘要排除明显不相关文献，再通过阅读全文进一步筛选出符合纳入标准的文献。使用统一的资料提取表提取资料，提取内容包括研究者、发表年份、病例数、干预措施、结局指标、不良反应等。数据收集和分析由2位研究者独立完成并交叉核对，如遇分歧，通过讨论解决或交由第3位研究者裁决。若数据缺失，通过与文献作者联系获取相关信息。纳入研究的方法学评价内容包括随机方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料偏倚、选择性报告偏倚和其他偏倚。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件对数据进行统计学处理。对不适合进行Meta分析的文献则采用描述性方法进行定性分析。在临床同质的前提下进行合并分析。计数资料采用相对危险度（risk ratio，RR）及其95%可信区间（confidence intervals，CI）表示统计效应量。各研究间进行异质性检验，当各研究间无统计学异质性（P≥0.1，I2≤50%）时，采用固定效应模型；如各研究间存在统计学异质性（P＜0.1，I2＞50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型，必要时采用敏感性分析检验结果的稳定性；如两组间异质性过大，则采用描述性分析。若纳入研究大于8个，采用漏斗图分析可能存在的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

按检索策略进行检索，经初筛共检索出文献201篇，经阅读题目、摘要及全文后，排除重复（3篇）、研究目的不同（121篇）、不符合纳入标准（70篇）的文献，最终7篇［3～9］文献符合纳入标准，共691例患者。各文献均描述了原发病灶的来源与分类，89SrCl2使用剂量与方法大致相同，但99Tc-MDP的使用方法略有不同，主要表现在与89SrCl2联合使用的时间间隔上（时间间隔为1～7 d不等）。部分文献报道了89SrCl2与99Tc-MDP使用后的不良反应。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入文献的方法学质量评价

7 篇文献均采用随机对照方法，但均无样本含量的估算，最大样本量为127例，最少样本量为35例。在文中均提及随机分组，但仅杨俊［9］的研究报告分配方法采用了随机数字表法，其余6篇文献均未提及分组的分配方法、隐蔽分组、盲法。提示纳入文献质量均偏低。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 疗效及安全性分析

2.3.1 骨痛缓解有效率 7篇文献均报道了骨痛缓解有效率，共691例患者，各研究间无明显异质性（P=0.32，I2=14%），采用固定效应模型。合并结果显示，89SrCl2联合99Tc-MDP治疗组的骨痛缓解有效率高于89SrCl2单药组，差异有统计学意义（RR=0.16，95%CI：0.10～0.22，P<0.001）。见图1。

图1 两组患者骨痛缓解有效率比较的Meta分析

2.3.2 骨显像有效率 2篇文献［3，8］报道了骨显像有效率，共214例患者，研究间无明显异质性（P=0.77，I2=0%），采用固定效应模型。合并结果显示，89SrCl2联合99Tc-MDP治疗组的骨显像有效率高于89SrCl2单药组，差异有统计学意义（RR=1.31，95%CI：1.07～1.60，P=0.009）。见图2。

图2 两组患者骨显像有效率比较的Meta分析

2.3.3 KPS评分提高率 2篇文献［6，9］报道了KPS评分提高率，共233例患者，研究间无明显异质性（P=0.88，I2=0），采用固定效应模型。合并结果显示，89SrCl2联合99Tc-MDP治疗组的KPS评分提高率优于89SrCl2单药组，差异有统计学意义（RR=1.68，95%CI：1.33～2.12，P<0.001）。见图3。

图3 两组患者KPS评分提高率比较的Meta分析

2.3.4 不良反应 6篇文献［3～7，9］报道患者治疗后出现骨髓抑制，主要表现为白细胞、血小板降低，其中3篇文献［3，5，6］报道联合组与单药组在骨髓抑制方面差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后1～2个月内可自行恢复正常。李建刚等［3］的研究中提及有少数病例出现肝功能异常，停药后可恢复正常，其余研究则未发现明显肝肾功能损害者。2篇文献［8，9］报道部分患者在治疗中出现骨痛加重现象，经给予止痛等对症治疗后缓解。

3 讨论

89SrCl2自上世纪70年代开始用于治疗恶性肿瘤骨转移且取得满意效果。89SrCl2发射纯β射线，其能量为1.46MeV，静脉注射后89SrCl2很快自血液中消失而聚集在成骨细胞组织中，89Sr在骨骼转移灶内的摄取量是正常骨骼的2～25倍，因此大部分辐射剂量在病灶内释放。巨大的电离作用可使瘤体破坏，骨皮质张力减低，并减轻溶骨作用，减少瘤体致痛物质的释放，从而缓解骨痛。99Tc-MDP能直接降低破骨细胞活性，抑制骨的溶解，有利于骨质修复，达到止痛及降低血钙的目的。99Tc-MDP还含有微量元素锝（99Tc），它能清除人体内的自由基，对癌的原发病灶有抑制作用，既可改变肿瘤细胞生存的微环境，又不影响骨组织的正常代谢过程和人体的血液系统。89SrCl2与99Tc-MDP联合用药在理论上有协同作用［2］。本研究最终纳入7篇文献，共691例患者。尽管各个文献中99Tc-MDP的使用方法略有不同，但Meta分析结果显示，89SrCl2联合99Tc-MDP治疗较89SrCl2单独治疗可显著提高骨痛缓解有效率、骨显像有效率及KPS评分提高率。李建刚等［3］研究表明，联合治疗组对患者生存质量及体力状况的改善明显优于单独治疗组（t=2.74，P＜0.05）。在安全性方面，大部分研究报道患者接受89SrCl2联合99Tc-MDP治疗后出现骨髓抑制，主要表现为白细胞、血小板降低，但治疗后1～2个月均可自行恢复正常，与89SrCl2单独治疗比较，大部分研究表明差异无统计学意义。

对于原发病灶类型，所有纳入研究均提及，最多的3种类型分别为肺癌193例，乳腺癌159例，前列腺癌136例。李建刚等［3］的研究对单项病例数较多的乳腺癌和肺癌进行了对比分析，结果显示在骨痛疗效上乳腺癌联合治疗的总有效率较单项治疗高（P<0.05），但肺癌总有效率差异无统计学意义（P＞0.05）。多项研究［5，6］证实，89SrCl2联合99Tc-MDP治疗可显著提高肺癌［12］、乳腺癌［13］骨转移的骨痛疗效，但前列腺癌［5，6］联合或单独治疗的骨痛疗效差异不大。而王云炎等［14］研究报道89SrCl2联合99Tc-MDP治疗前列腺癌转移性骨肿瘤具有较好的疗效，骨痛缓解较明显，但该研究无病例对照，对其结论应慎重考虑。因此，89SrCl2联合99Tc-MDP治疗对于具体肿瘤类型骨转移瘤的疗效尚未统一，有待进一步研究。

综上所述，89SrCl2联合99Tc-MDP治疗对于恶性肿瘤骨转移的有效性及安全性值得肯定，原发病灶为肺癌、乳腺癌及前列腺癌的患者可能受益更多。但本研究还存在以下缺陷：⑴由于一些纳入研究没有报道具体原发肿瘤分组情况，故不能排除治疗组和对照组在病例特征上的不平衡；⑵并非所有纳入研究都详细报道了随机分配方案并使用隐蔽分组，故不能排除分配偏倚和实施偏倚；⑶纳入病例特征不完全一致；⑷不同研究在使用99Tc-MDP的方法上不一致及随访时间不同等。所以，得出的结论还需多中心大样本及长期随访的临床随机对照试验以进一步证实。

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［2015-10-09收稿］［2015-11-02修回］［编辑 罗惠予］

89SrCl2combined with99Tc-MDP in patients with bone metastases：aMeta-analysis

Wang Hongliang1，Xiao Guoyou1，Li Dangsheng1，Yao Zhongqiang1，Wei Linlin1，Deng Liyan1，Li Ning1，Li Lequn2（1Department of Nuclear Medicine，2Department of Hepatobiliary Surgery，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

Li Lequn.E-mail：li_lequn@263.net

ObjectiveTo evaluate the efficacy of89SrCl2combined with99Tc-MDP for patients with bone metastases.MethodsRandomized controlled trials published up to June 2015 that compared89SrCl2combined with99Tc-MDP and89SrCl2alone for treating patients with bone metastases were retrieved from databases including the Cochrane Library，PubMed，EMBASE，WanFang，CBM，CNKI，and VIP.The quality of eligible studies was evaluated，and data were meta-analyzed using Revman 5.3.ResultsA total of 7 RCTs involving 691 patients were included in the meta-analysis.The combination of89SrCl2and99Tc-MDP led to significantly higher efficacy in bone pain palliation（RR=0.16，95%CI：0.10-0.22），higher radionuclide bone scan score（RR=1.31，95%CI：1.07-1.60）and higher KPS score（RR=1.68，95%CI：1.33-2.12）.The most frequent adverse reactions were leukopenia and thrombocytopenia.Conclusions The available evidence suggests that the combination of89SrCl2and99Tc-MDP is superior to89SrCl2alone for palliating bone pain and improving radionuclide bone scan and KPS scores in patients with bone metastases.However，these findings should be confirmed and extended in future studies.

Bone metastasis；Radionuclide therapy；89SrCl2；99Tc-MDP；Meta-analysis

738.1

A

1674-5671（2015）06-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.06.07

国家自然科学基金资助项目（81160262）

黎乐群。E-mail：li_lequn@263.net