贝伐珠单抗联合多西他赛治疗HER-2阴性复发转移性乳腺癌的临床疗效

倪明立 王玉慧 谢玲

作者单位：471000 河南洛阳 郑州大学附属洛阳中心医院肿瘤二病区

临床研究

贝伐珠单抗联合多西他赛治疗HER-2阴性复发转移性乳腺癌的临床疗效

倪明立 王玉慧 谢玲

作者单位：471000 河南洛阳 郑州大学附属洛阳中心医院肿瘤二病区

目的观察贝伐珠单抗联合多西他赛治疗人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阴性复发转移性乳腺癌的临床疗效。方法79例HER-2阴性复发转移性乳腺癌患者根据不同化疗方案分为两组，观察组42例给予贝伐珠单抗联合多西他赛治疗，对照组37例给予多西他赛单药治疗，观察两组患者治疗后的临床疗效和1年、2年生存率及生存期。结果观察组总有效率为59.52%，对照组为37.84%，两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者部分缓解率为47.62%，显著高于对照组的24.32%（P＜0.05）；观察组患者2年生存率为40.28%，高于对照组的16.22%（P＜0.05）；观察组患者贫血、血小板减少的发生率显著高于对照组（P＜0.05）。结论贝伐珠单抗联合多西他赛治疗HER-2阴性复发转移性乳腺癌的疗效较好，可提高患者生存率和生存期，但对患者血液系统影响较为明显，值得临床重视。

乳腺肿瘤；贝伐珠单抗；多西他赛；复发转移性乳腺癌；人表皮生长因子受体-2

随着人们对乳腺癌生物学特征的深入了解及乳腺癌组织分子标志物的准确检测，乳腺癌不再作为一种单一的疾病而是具有不同的类型，针对不同类型的乳腺癌提倡分类治疗。对于人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）阳性的乳腺癌患者，抗HER-2靶向治疗已经成为标准的治疗方案。部分患者无HER-2的表达，导致临床常用化疗药物靶向治疗无效，增加了治疗难度［1，2］。贝伐珠单抗可抑制血管内皮生长因子活性，减少血管生成，从而起到治疗转移性恶性肿瘤的作用［3］，为HER-2阴性、不能接受抗HER-2靶向治疗的乳腺癌患者提供了新的靶向治疗机会。我科收治79例接受贝伐珠单抗联合多西他赛治疗HER-2阴性复发转移性乳腺癌，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年6月至2012年12月收治的79例复发转移性乳腺癌患者作为研究对象，选取对象均符合复发转移性乳腺癌诊断标准，且经手术病理检查证实［4］。入选标准：⑴均为复发转移性乳腺癌；⑵Kamofsky评分≥60分；⑶预计生存时间超过3个月；⑷肝、肾功能正常；⑸HER-2阴性；⑹自愿参加本次研究并签署知情同意书。排除心电图、血常规异常以及三阴性乳腺癌、严重肝肾功能不全、生存期≤3个月的患者。79例患者年龄28～74岁，平均（56.1±3.9）岁；病理类型：浸润性小叶癌24例，浸润性导管癌55例；转移部位：淋巴结转移28例，骨转移17例，肝转移21例，肺转移19例，皮肤转移14例；转移灶数目：多个病灶48例，单个病灶31例；已绝经58例，未绝经21例。79例根据不同化疗方案分为观察组（n=42）和对照组（n=37），两组患者年龄、转移部位等临床资料比较差别均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

化疗前做好各项检查，给予营养支持、提升白细胞等对症治疗，并给予地塞米松和5-HT3受体阻断剂预防呕吐。观察组给予贝伐珠单抗联合多西他赛治疗，贝伐珠单抗15 mg/kg静脉滴注，d1、d21；多西他赛75 mg/m2静脉滴注1h，d1。3周为1个治疗周期。对照组给予多西他赛单药治疗，多西他赛75 mg/m2静脉滴注1 h，d1，3周为1个治疗周期。两组患者均治疗4个周期。化疗开始后第3天、第7天、第10天行肝肾功能、血常规检查，出现异常者给予对症处理，化疗期间观察患者不良反应。

1.3 观察指标

观察患者的临床疗效、不良反应及1年、2年生存率。临床疗效参考《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》，将治疗效果分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）［5］，总有效率（%）=完全缓解率+部分缓解率；不良反应按照WHO对抗癌药物的毒性反应程度，将患者出现的不良反应划分为5个级别（0级～Ⅴ级），级别越高表示患者不良反应程度越重［6］。治疗后对患者进行随访3～24个月，观察两组患者1年、2年生存率及生存期。

1.4 统计学处理

所有数据均采用SPSS 17.0统计学软件进行统计处理。计数资料的比较采用χ2检验，Kaplan-Meier进行生存函数分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

观察组患者总有效率为59.52%，对照组为37.84%，两组总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者部分缓解率为47.62%，显著高于对照组的24.32%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表3 两组患者生存率比较［n（%）］

2.2 两组患者不良反应比较

观察组患者贫血、血小板减少发生率分别为59.52%和61.90%，分别高于对照组的35.1%、30.8%（P＜0.05）；其余不良反应两组患者比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者不良反应比较（n）

2.3 两组患者生存率和生存期比较

治疗后随访3～24个月，观察组与对照组患者1年生存率分别为66.67%、64.86%，二者比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者2年生存率为40.28%，高于对照组的16.22%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组中位生存期为17个月，对照组为13个月。见表3。

表1 两组患者临床疗效比较［n（%）］

3 讨论

化疗是HER-2阴性转移性乳腺癌的有效一线治疗方法。针对肿瘤血管生成关键步骤及分子的抗肿瘤血管生成靶向治疗是继HER-2靶向治疗后的另一重要靶向治疗［7～11］。贝伐珠单抗是目前临床应用较为成熟的抗血管生成靶向药物，其在乳腺癌治疗领域理论上不受HER-2状态的限制，可为HER-2阴性的乳腺癌患者提供了新的靶向治疗机会。

E2100等［12］、AVADO等［13］、RIBBON-l等［14］几个大型Ⅲ期临床试验均已证实抗血管生成药物联合化疗治疗晚期乳腺癌的疗效显著优于单用化疗。本试验观察组42例HER-2阴性晚期乳腺癌患者经贝伐珠单抗联合多西他赛化疗治疗后总有效率为59.52%，高于王琳等［15］的研究。治疗后患者1年生存率为66.67%，2年生存率为40.28%。显著高于对照组，证实贝伐珠单抗联合多西他赛治疗国人乳腺癌的疗效显著。2010年美国的一项Ⅲ期临床试验研究，结果也证实贝伐珠单抗联合紫杉醇治疗较联合其他化疗药物更能延长HER-2阴性转移性乳腺癌患者的PFS［16］。该研究将紫杉醇联合舒尼替尼与贝伐珠单抗进行比较（A组予紫杉醇90 mg/m2+舒尼替尼25～37.5 mg；B组予紫杉醇90 mg/m2+贝伐珠单抗10 mg/kg），结果A组比B组的PFS为7.4个月比9.2个月，随访8.1个月后A组比B组的生存率为79%比87%；A组比B组的OS为6.3个月比14.8个月。黄红艳等［9］报道，28例HER-2阴性的复发转移性乳腺癌患者接受贝伐珠单抗15 mg/kg，d1+多西他赛75 mg/m2，d1，结果1例CR（3.6%），21例PR（75.0%），有效率为78.6%。主要不良反应是粒细胞减少及白细胞减少，高血压病3例，静脉血栓1例，蛋白尿12例，鼻衄15例，均为Ⅰ～Ⅱ级。2011年Smith等［17］一项大型试验结果亦得出相同的结论，2 251例HER-2阴性LR/MBC患者接受贝伐珠单抗10 mg/（kg·2周）或15 mg/（kg·3周）方案+紫杉醇为基础的化疗直到病情进展，平均随访12.7个月，PFS为9.5个月。贝伐珠单抗组≥Ⅲ级不良事件包括高血压病（4.4%）、动脉/静脉血栓（3.2%）、蛋白尿（1.7%）和出血（1.4%）。认为贝伐珠单抗联合紫杉醇优于联合其他化疗方案，可明显延长PFS及增加OS，这在NCT00408408试验［18］、Brufsky试验［19］及RIBBON-1试验［20］中均得以体现。本研究观察组患者的总有效率明显高于对照组，与以上研究结果相近；两组患者不良反应均以Ⅰ级、Ⅱ级为主，且可耐受，变态反应、高血压病、蛋白尿较少见，但观察组贫血、血小板减少发生率显著高于对照组。因此，在临床治疗中要提前给予干预治疗和加强监测，以减轻化疗药物对患者的不良影响。

综上，贝伐珠单抗与多西他赛联合可用于晚期乳腺癌患者的治疗，尤其是为HER-2阴性的晚期乳腺癌患者提供靶向治疗的机会，可提高患者生存率和生存期，但费用昂贵，一般患者难以承受，且对患者血液系统影响较为明显，值得临床重视。到目前为止，抗血管生成治疗在乳腺癌中的应用中尚存在较大争议，源于大部分研究未显示总生存率的改善，这也是FDA删除贝伐珠单抗对乳腺癌适应证的原因。最新实验研究显示，抗血管生成疗法引起的缺氧激活bymet途径而增加乳腺肿瘤的侵袭性，以致发生扩散［21］，这也许是贝伐珠单抗只提高PFS而不显著提高OS的原因。本研究样本较小，仍有待进一步随访观察和相关大型临床研究的揭示。

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［2015-06-17收稿］［2015-10-05修回］［编辑 阮萃才］

Efficacy of bevacizumab combined with docetaxel to treat Her-2-negative metastatic breast cancer

Ni Mingli，Wang Yuhui，Xie Ling（Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Luoyang 471000，P.R.China）

ObjectiveTo investigate the efficacy of bevacizumab in combination with docetaxel to treat Her-2-negative metastatic breast cancer.MethodsPatients

either bevacizumab in combination with docetaxel（n＝42）or docetaxel（n=37）.Curative outcomes were assessed after 4 cycles of therapy during follow-up lasting 3-24 months.ResultsThe total efficacy rate was 59.52%in the group receiving bevacizumab and docetaxel and 37.84%in the group receiving docetaxel，which was a significant difference（P>0.05）.The positive response rate was significantly higher in the group receiving bevacizumab and docetaxel（26.19 vs 24.32%，P<0.05），as was the 2-year survival rate（40.28 vs 16.22%，P<0.05）.At the same time，incidence of anemia and thrombocytopenia was significantly higher in the group receiving bevacizumab and docetaxel.ConclusionBevacizumab combined with docetaxel can show high efficacy against Her-2-negative metastatic breast cancer，as well as improve the survival rate and survival time.Future studies need to examine ways to reduce the adverse effects of the therapy on blood components.

Breast neoplasm；Bevacizumab；Docetaxel；Recurrent metastatic breast cancer；HER-2

R737.9

A

1674-5671（2015）06-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.06.05