胃肠间质瘤的预后因素分析

杨利文李波陈明赖浩林源

作者单位：530021 南宁1广西医科大学附属肿瘤医院胃肠外科；2广西医科大学研究生学院

临床研究

胃肠间质瘤的预后因素分析

杨利文1，2李波1，2陈明1，2赖浩1林源1

作者单位：530021 南宁1广西医科大学附属肿瘤医院胃肠外科；2广西医科大学研究生学院

目的探讨胃肠间质瘤（gastrointcstinal stromal tumors，GIST）病理组织特点及其免疫组化表达情况，并对影响GSIT患者预后因素进行分析，为临床GIST的诊疗提供依据。方法收集经病理诊断的67例GIST患者临床病理资料并进行随访，所有GIST患者均行常规病理及免疫组化检查，对CD117、CD34、S-100、dog-1、desmin染色特点进行分析。运用Life-table法计算总生存期并绘制生存曲线加以比较，采用Cox风险比例模型分析影响预后的因素。结果67例GIST中，病变位于胃41例，肠17例，胃肠道以外9例；组织学类型主要以梭型细胞型多见，为52例，其次为上皮细胞型12例，混合细胞型最少，为3例；免疫组化CD117阳性61例，CD34阳性52例，S-100阳性28例，dog-1阳性65例，desmin阳性23例；发生于消化道的GIST其CD117、CD34、dog-1的表达均高于发生于消化道外者，二者差异均有统计学意义（P<0.05），而S-100及desmin的表达在二者间的差异无统计学意义（P＞0.05）。单因素及多因素分析均提示GIST预后与是否存在远处转移、危险度分级、格列卫治疗情况有关（P<0.05），而与患者年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤直径和CD117的表达情况均无关（P＞0.05）。结论GIST常见的组织学类型为梭型细胞型，胃为GIST最常见的发生部位，其次是肠，发生于腹膜外的GIST少见；CD117、CD34、dog-1在GIST中呈高表达，发生于消化道与消化道外的GIST其免疫组化分子的表达存在差异。远处转移、危险度分级和格列卫治疗情况是影响GIST患者预后的独立因素。

胃肠间质瘤；免疫组化；CD117；CD34；dog-1；预后

胃肠间质瘤（gastrointcstinal stromal tumors，GIST）是一类具有非定向分化潜能的消化道间叶组织来源的肿瘤［1］，可发生于整个消化道，但以胃和小肠为好发，约占胃肠道间叶源性肿瘤的70%［2］，发病大多集中于中老年人群［3］。以往经病理诊断的胃平滑肌肿瘤大多数属于GIST，随着免疫组化、分子病理及基因表达研究的发展，源于神经源性等间叶性肿瘤得以区分。以往大部分GIST选择手术治疗，但根据多中心长期随访结果显示，手术治疗并不能让GIST患者获得长久无病生存期，术后原位或远处复发率较高。随着基因检测水平的发展，分子靶向药物格列卫的应用大大缓解了GIST术后复发。本文回顾性分析67例GIST患者的临床病理特点，并对影响其预后因素进行分析，为临床GIST的诊疗提供依据。

1 资料和方法

1.1 临床资料

收集2010年3月至2015年3月在我院就诊且经病理诊断的GIST患者的临床病理资料。所有病例的病理检查结果及随访资料完整，入院前未行放化疗及靶向药物治疗。67例入组患者中男性39例，女性28例；年龄20～79岁，平均（55.9±12.4）岁。肿瘤发生部位：胃41例（61.2%），肠17例（25.4%），胃肠道以外9例（13.4%）；有远处转移19例，转移部位以肝脏为多见（8例），其次为腹腔（7例）。肿瘤最大直径＜2 cm 5例，2～5 cm 9例，6～10 cm 19例，＞10 cm 34例；危险度分级：低危或极低危14例，中危27例，高危26例。67例患者入院后完善相关检查，适合手术者43例，其中行R0术式31例，姑息性手术12例。

1.2 方法

全组肿瘤组织均经10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，4μm切片，苏木精-伊红（HE）染色，光镜观察，每张切片分别经两位有经验的病理专业医生根据镜下组织学形态再次确认并分型（梭型细胞型、上皮细胞型、混合细胞型）。根据中国抗癌协会临床肿瘤学协会中心（Chinese society of clinical oncology，CSCO）专家委员会［4］提出的危险度进行分级。以患者定期返院复查及电话随访统计生存情况。随访期限为3年，随访截止时间为2015年9月10日。

免疫组化染色的一抗CD117、CD34、dog-1、S-100均为即用型抗体，一抗、二抗均购自广州安必平公司；免疫组化染色采用链霉素菌抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法（SP），严格按照说明书步骤进行操作。阴性对照用磷酸缓冲盐溶液（PBS）代替一抗。由两位经验丰富的病理科医生分别双盲阅片，在高倍镜（×400）下随机选取10个视野，每个视野计数100个细胞。按阳性细胞所占细胞百分比计分：小于5%计0分；6%～25%计1分；26%～50%计2分；51%～75%计3分；大于75%计4分。0～2分为表达缺失，大于2分则为阳性表达。CD117表达定位于细胞质和细胞核，CD34主要定位于细胞核，如存在二者表达，则细胞呈现不同程度的棕黄色。

1.3 统计学处理

应用SPSS 16.0统计学软件对数据进行分析。计数资料的比较用Fishers精确概率法，对影响GIST预后的因素行单因素分析，组间均数比较采用两独立样本t检验，多个独立样本采用方差分析；用Cox风险比例模型对影响GIST预后的因素进行分析；用Life-table法计算总生存期并绘制生存曲线加以比较。检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 组织学检查

本组67例GIST中组织学类型为梭型细胞型52例，上皮细胞型12例，混合细胞型3例。见图1、表1。

图1 GIST组织学检查

表1 67例GIST组织学类型分布情况［n（%）］

2.2 免疫组化检查

67例GIST中CD117阳性61例，CD34阳性52例，dog-1阳性65例，S-100阳性28例，desmin阳性23例。CD117、CD34、dog-1、S-100、desmin表达于细胞核和细胞质中。见图2、表2。

图2 GIST免疫组化检查

2.3 不同部位的GIST免疫组化检查

免疫组化检查显示，原发病灶位于消化道的GIST其CD117、CD34、dog-1的表达高于发生于消化道外者，二者差别均有统计学意义（P<0.05），而S-100及desmin的表达在二者间的差别则无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表2 67例GIST患者免疫组化检查结果［n（%）］

表3 原发病灶位于消化道与消化道以外的GIST免疫组化检查结果［n（%）］

2.4 GIST患者临床病理特征与预后关系的比较

67例GIST患者随访3年。单因素及Cox风险比例模型分析显示，GIST患者预后与危险度分级、肿瘤是否存在远处转移、格列卫治疗情况有关，而与患者年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤直径和CD117的表达情况均无关。见表4、表5。随访中有8例患者失访，死亡49例。59例患者有完整随访资料，采用寿命表法进行生存分析，按危险度进行分组分析，结果显示高危患者中位生存期为16.5个月，中危患者为30.5个月，低危及极低危者为36个月，差别有统计学意义（P<0.05）。患者生存曲线见图3。

图3 按危险度分级、远处转移、格列卫治疗情况绘制GIST患者的生存曲线

表4 影响GIST患者预后的单因素分析

表5 影响GIST患者预后的Cox模型分析结果

3 讨论

长期以来，GIST被认为是源于消化道平滑肌的肿瘤［5］，现普遍认为GIST是一种起源于胃肠道Cajal的间质细胞（ICC）或向ICC分化的肿瘤［6～8］，是消化道最常见的间叶源性肿瘤。根据中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识（2011年版），目前胃肠道间叶源性肿瘤的诊断主要依靠免疫组化予以鉴别，对于胃肠道间质瘤的诊断，其特异性免疫组化标志检测为CD117的表达。据文献［9～11］报道，免疫组化检测CD117的阳性率约为95%，dog-1阳性率为98%，CD34阳性率为70%，SMA阳性率为40%，S-100蛋白阳性率为5%，desmin阳性率为2%。

本研究结果显示，临床上GIST首发症状以腹痛为主，占43.28%，大部分原发灶位于胃，占61.2%，病灶以大于10 cm为常见，占50.75%，术后生物学危险度以中危、高危为主，占79.1%。免疫组化检测CD117、dog-1阳性率较报道稍低，而CD34、S-100和desmin阳性率较高，分析可能存在以下原因：⑴本研究收集的病例数较少；⑵本次收集病例的病灶主要位于胃，据文献［11～14］报道，GIST不同组织学类型及其发生部位不同，免疫组化检测CD34及CD117的表达情况并不一致，一些非GIST的消化道平滑肌瘤（如贲门下平滑肌瘤、盆腔平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤等）具有不同程度的CD117、CD34阳性表达。GIST根据大体形态大致可分为梭型细胞型、上皮细胞型和混合细胞型，其中以梭型细胞型常见，与本组研究结果一致。同时本研究发现原发于消化道的GIST与原发于消化道外的GIST其免疫组化结果存在差别，CD117、dog-1和CD34在消化道表达较高（P＜0.05），而S-100及desmin的表达在二者之间无明显差别，与文献［11～14］报道类似。

本研究采用Cox风险比例模型分析，发现GIST生物危险度分级、肿瘤是否存在远处转移和格列卫治疗情况是影响GIST患者预后的独立因素。GIST生物危险度越高、肿瘤存在远处转移、未行格列卫靶向治疗均可明显降低患者3年生存率（P<0.05）。这与施珊格等［15］、万德森等［16］、伍小军等［17］的报道一致。有学者［16］报道GIST患者预后与肿瘤发生部位和肿瘤直径有关，但本研究发现二者与GIST患者3年生存期无关，分析原因如下：伍小军等［17］学者按肿瘤大小分为3个等级：Ⅰ级0～5 cm，Ⅱ级5～10 cm，Ⅲ级大于10 cm，而本研究只按肿瘤大小分成两类，即是否大于5 cm进行统计分析，所以统计误差较大；其次本研究入组患者较少，且多数患者肿瘤体积较大，瘤体大于5 cm 53例（占79.1%），可能存在组间误差。格列卫是治疗GIST的首选药物，研究表明格列卫对GIST治疗有效，国外［18］报道其有效率为53.7%，肿瘤控制率为27.9%，本组研究对是否行格列卫治疗进行多因素分析发现，格列卫治疗可有效提高患者生存期（P<0.05）。

综上，GIST的诊断主要依据免疫组化结合基因检测的结果，CD117及CD34多呈阳性表达，但不同部位来源的间质瘤其免疫组化结果并不一致，因此联合检测多个免疫分子的表达有助于提高GIST的检出率。本研究发现发生于消化道以外的GIST其CD34、CD117、dog-1阳性率均较来源于消化道者低，因此临床上推荐CD117、CD34联合dog-1检测共同诊断GIST；对于部分上述免疫组化阴性表达或原发灶位于消化道以外的患者，有条件者建议行c-kit或PDGFR基因检测予以确诊。肿瘤生物危险度分级、是否存在肿瘤远处转移和格列卫治疗情况是影响GIST患者预后的独立因素。但由于本研究病例数有限，结果可能存在偏差，因此有关方面应继续深入研究。

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［2015-06-30收稿］［2015-08-12修回］［编辑 阮萃才］

Prognosis analysis of gastrointestinal stromal tumor

Yang Liwen1，2，Li Bo1，2，Chen Ming1，2，Lai Hao1，Lin Yuan1（1Department of Gastrointestinal Surgery，Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University；2Graduate School of Guangxi Medical University，Nanning 530021，P.R.China）

Lin Yuan.E-mail：gyly139@vip.sina.com

ObjectiveTo investigate the histopathological features，immunohistochemical expression and prognostic factors of gas-trointestinal stromal tumor（GIST）.MethodsClinical and pathological data were collected from 67 patients with gastrointestinal stromal tumors.All patients underwent routine pathological and immunohistochemical examination of CD117，while CD34，S-100，dog-100，desmin staining characteristics were also analyzed.Life-table method was used to estimate overall survival and survival plot curves.COX proportional hazards model was used to analyze the prognostic factors of GSIT.ResultsOf all the 67 cases，41 were located at stomach，17 were in bowel，and the other 9 were in the gastrointestinal tract.The most common seen histological type were fusiform common in 52 cases，followed by 12 cases of epithelial cell type，3 cases of mixed cell type.Immunohistochemistry results：61 were CD117-positive，52 were CD34-positive，65 weredog-1-positive，28 were S-100-positive and 23 were desmin-positive.The expression of CD117，CD34，dog-1 were higher in the digestive tract than the other that are not（P<0.05）.Multivariate analysis showed that GIST prognosis was associated with distant metastasis，Gleevec treatment and risk classification（P<0.05），but not associated with sex，age，tumor location，tumor size，and CD117 expression（P＞0.05）.ConclusionsThe most common type of GIST was spindle cells and stomach is the most common occurrence site，followed by intestine.CD117，CD34，dog-1 were highly expressed in the GIST.Risk classification，metastasis and Gleevec treatment were independent prognostic factors of GIST.

Gastrointestinal stromal tumor；Immunohistochemistry；CD117；CD34；dog-1；Prognosis

R735.2、735.3

A

1674-5671（2015）06-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.06.06

广西科学研究与技术开发资助项目（桂科攻1140003A-35）

林源。E-mail：gyly139@vip.sina.com