环孢素A治疗特发性膜性肾病的Meta分析

王岚, 王小琴，石君华，肖晓芬，明予

(1.湖北中医药大学临床医学院，武汉 430060；2.湖北省中医院)

·论著·

环孢素A治疗特发性膜性肾病的Meta分析

王岚1, 王小琴2，石君华2，肖晓芬2，明予2

(1.湖北中医药大学临床医学院，武汉 430060；2.湖北省中医院)

目的 系统评价环孢素A(CsA)治疗特发性膜性肾病(IMN)的疗效和安全性。方法 电子检索Cochrane图书馆、PubMed、Medline database和中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库，收集环孢素A治疗IMN的随机对照临床试验(RCTs)，检索时间截止2014年10月25日，对符合标准的文献用RevMan5.3进行Meta分析。结果 共纳入国内外6个随机对照研究，合计302例患者。Meta分析结果显示，环孢素A治疗组与对照组相比，治疗IMN的总缓解率无明显差别(P=0.13)，复发率差异亦无统计学意义(P=0.43)。结论 目前证据表明，环孢素A治疗IMN与传统的治疗方案相比总体疗效相当，对于不能耐受细胞毒药物不良反应的患者，可作为替代治疗方案。

肾小球肾炎,膜性;环孢菌素;Meta分析

特发性膜性肾病(IMN)是导致成人肾病综合征最常见的病理类型之一，约40%的IMN患者将进展到终末期肾功能衰竭。因此，IMN治疗方案的选择尤为重要。大量研究表明，特发性膜性肾病单独使用糖皮质激素疗效不显、获益较小，目前临床多主张采用激素联合免疫抑制剂治疗。尽管激素联合细胞毒药物如环磷酰胺、苯丁酸氮芥的治疗方案，在RCTs中多有报道能够诱导缓解和维持缓解[1-2]，但鉴于细胞毒药物的不良反应如白细胞减少、致癌、脱发等并非患者均能耐受，对于此类IMN患者而言，该治疗方案的临床获益，有待商榷。

2012年改善肾脏病全球预后组织 (KDIGO)发表的指南推荐：对于表现为肾病综合征的IMN患者，初始治疗建议糖皮质激素联合烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂。环孢素A作为一种钙调磷酸酶抑制剂，可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成白介素2(IL-2)，环孢素可抑制其生成；但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。而它对网状内皮系统吞噬细胞无影响。因此环孢素不同于细胞毒类药物的作用，它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不会显著影响机体的一般防御能力。在临床上主要用于防止异体器官或骨髓移植时的抗排异反应及自身免疫性疾病治疗。近年来在IMN的治疗中也取得了满意疗效。据报道[3]使用环孢素A后70%～80%的IMN患者尿蛋白能够下降，治疗3个月后，即可达到最大获益。本研究在广泛检索国内外公开发表文献的基础上，全面评价环孢素A治疗IMN的疗效和安全性，对环孢素A治疗IMN的RCTs进行Meta分析，以期为环孢素A的临床应用提供可靠依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 (1)研究对象为经肾活检确诊的IMN患者，临床表现为肾病综合征。(2)原始文献必须是随机对照试验。(3)干预措施：分别予以环孢素A联合糖皮质激素(Cyclosporine组)或细胞毒药物联合糖皮质激素(cytotoxic agents)组治疗。(4)评价指标：疗效和不良反应的发生情况，近期疗效主要观察：病情缓解，远期疗效主要观察：复发情况。(5)对于同一作者的多次报道文献，采用最新或最完整的报道；本研究纳入的文献均为全文，仅限于已公开发表的文献，所有数据均从原文获得。

1.2 排除标准 (1)继发性MN或者是动物试验；(2)采用其他评价指标；(3)回顾性研究及无对照组的疗效观察；(4)原始文献试验设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清或不全等)。

1.3 检索策略文献采集 采用电子检索辅以手工检索进行文献初检，检索策略以“cyclosporine，membranous nephropathy”为检索词，检索外文数据库PubMed(1966～2014年)，EMBASE(1980～2014年)，Cochrane图书馆(2014年)；以“环孢素，膜性肾病”为检索词，检索中国期刊全文数据库(1994至2014.10)、中国生物医学文献数据库(1978至2014.10)、维普数据库(1989至2014.10)、万方数据库(1990至2014.10)。手工检索最新与环孢素A药物相关的4种中文期刊：《中国中西医结合肾病杂志》《中华肾脏病杂志》《肾脏病与透析肾移植杂志》《临床荟萃杂志》，检索文献截止时间均为2014年10月25日。

1.4 资料提取和资料分析 两名评价员独立地对符合纳入标准的试验进行资料提取，完成后进行交叉核对，如有分歧，通过双方讨论或请第三位研究者协助解决。采用Cochrance协作网提供的RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。

1.5 文献质量评价 纳入分析的文献按照Cochrane系统评价员手册所表述的质量评价标准评价纳入研究的质量。由两位评价员独立进行Jadad量表评分。(1)随机方法是否恰当；(2)分配是否隐藏；(3)盲法是否恰当；(4)失访与否；(5)基线是否一致。A级：基本满足5条质量标准；B级：部分满足以上质量标准；C级：几乎完全不满足。

1.6 统计学处理 资料分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，计数资料采用优势比(OR)为疗效分析统计量。各效应量均以95%CI表示。

2 结果

2.1 纳入研究的文献信息 文献筛选结果外文文献221篇，中文文献123篇，通过阅读标题及摘要排除与研究内容不符的文献，剩余27篇；阅读全文，排除回顾性分析及试验未进行随机分组、疗效评价指标不一致文献21篇后，最终纳入6篇(见表1)。所有研究均为随机对照试验，各组间病例特征及治疗措施具有可比性。

2.2 环孢素A与细胞毒药物治疗特发性膜性肾病的总缓解情况比较 6个研究比较了环孢素A联合糖皮质激素组与细胞毒药物(其中5项为环磷酰胺，1项为硫唑嘌呤)联合糖皮质激素组治疗IMN的总缓解情况。各独立试验差异不大，I2=16%，因此采用固定效应模型。结果显示两组疗效相当，总缓解率差异无统计学意义(OR=1.48，CI为0.89～2.46，P=0.13)，见图1。

表1 纳入研究的文献信息

注：CsA:环孢素；steroids:糖皮质激素；CTX:环磷酰胺；Aza:硫唑嘌呤

图1 环孢素A与细胞毒药物治疗IMN总缓解率比较

图2 环孢素A与细胞毒药物治疗IMN复发率比较

图3 环孢素A与细胞毒药物治疗IMN后血肌酐的比较

2.3 环孢素A与细胞毒药物治疗特发性膜性肾病的复发情况比较 6个RCT中有4个研究描述了复发情况。由于各试验异质性较大I2=61%，因此采用随机效应模型。结果显示两组复发情况无明显差别，复发率差异无统计学意义(OR=2.05，CI为0.35～12.16，P=0.43)，见图2。

2.4 环孢素A与细胞毒药物治疗特发性膜性肾病的安全性比较 有4个RCT列出了治疗后两组患者的血肌酐水平。结果显示两组均数间的差异无统计学意义(均数差=0.2，CI为4.76～5.16，P=0.94)，提示两种治疗方案对IMN患者治疗后的肾功能影响差异无统计学意义，见图3。

本次评价纳入的6个研究中，其中有5个研究记录了具体不良反应。环孢素A治疗组记录的不良反应有毛发增多、震颤、牙龈增生、血压升高、高尿酸血症、肝功能轻度异常、胃肠道反应，均在治疗后可恢复正常，并未影响试验的进行；而细胞毒药物组记录的不良反应有肝功能异常、白细胞减少、出血性膀胱炎、性腺抑制、脱发、带状疱疹、胃肠道反应、血压升高，其中2例患者因反复白细胞减少合并肺部感染退出试验；1例患者因性腺损害、1例患者因脱发不能耐受退出试验。可见，与细胞毒药物相比，环孢素A安全性较好。

3 讨论

特发性膜性肾病自然病程波动较大，20%～30%的患者可自发缓解，一部分患者表现为持续蛋白尿，而一部分患者则逐步进展为终末期肾功能衰竭。作为免疫介导的肾小球疾病，起初临床上多单用糖皮质激素治疗，随着对膜性肾病病因学的研究深入，免疫抑制剂联合激素的治疗方案被证实更为有效。

尿蛋白的缓解不仅能够提高患者的生活质量，也是改善长期预后的有利指征。多伦多肾小球肾炎登记组织研究表明[10]：达到完全缓解的IMN患者(尿蛋白定量≤0.3 g/d且血肌酐正常)将长期不会发展至ESRD；部分缓解患者(尿蛋白定量<3.5 g/d且较峰值下降≥50%伴有血浆白蛋白改善)同样将获益很大：15年肾脏存活率接近70%。而环孢素A作为经典的免疫抑制剂，不仅通过作用于T细胞抑制免疫，发挥抗蛋白尿效应，而且还能直接作用于足细胞[11]，从而减少尿蛋白排泄。有报道称环孢素A撤药后复发率高[12]。本研究结果表明：与细胞毒药物组相比，复发情况差异无统计学意义，这可能与样本量偏小，且纳入研究的受试者将近90%均为中国成年人有关。

尽管细胞毒药物联合激素治疗能够显著降低尿蛋白、保护肾功能，但白细胞减少、致癌性、脱发、诱发或加重感染等不良反应均导致患者不能耐受此治疗方案或依从性的明显降低。而环孢素不同于细胞毒类药物的作用，它仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不会显著影响机体的一般防御能力，更易为患者所接受。

诱导缓解、恢复或保护肾功能、避免严重不良反应是治疗IMN的基本原则。本研究通过Meta分析结果显示，和传统的细胞毒药物联合糖皮质激素组相比，环孢素A组在缓解率及复发率上疗效相当，治疗后对肾功能的影响无明显差别。而对于不能耐受细胞毒药物不良反应，如反复白细胞减少、性腺抑制、脱发等的患者，可作为替代治疗方案。

本研究的不足：Jadad量表评分显示所纳入的随机对照研究质量较低，均为B级；且纳入文献未明确描述特发性膜性肾病病理分期，在随机方法上缺乏具体描述；缺乏大样本试验；均对试验的准确性和结论的可信度产生一定的影响。需要更多高质量、大样本、随机、双盲、多中心的临床对照研究，从而进一步评价环孢素A治疗IMN的疗效和安全性。

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Cyclosporine in the treatment for idiopathic membranous nephropathy:a Meta-analysis

Wang Lan*, Wang Xiaoqin,Shi Junhua,Xiao Xiaofen,Ming Yu

(*Hubei University of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430060,China)Corresponding author:Wang Xiaoqin,Email:wangxiaoqin3@sohu.com

Objective To assess the efficacy and safety of cyclosporine in the treatment of idiopathic membranous nephropathy(IMN).Methods Cochrane Library,PubMed,EMBASE,CNKI,CBM and VIP,wanfang were searched for the randomized controlled clinical trials(RCTs)involved in the treatment of idiopathic membranous nephropathy by cyclosporine before October 25,2014.The studies which met the included criteria were included and a Meta-analysis was performed by Review Manager 5.3.Results 6 studies were included,involving 302 patients.The results of Meta analysis showed that there was no significant difference in the incidence of complete remissions(P=0.13)and relapse(P=0.43)when compared with the control group respectively.Conclusion The efficacy of cyclosporine in the treatment of idiopathic membranous nephropathy is the same as the traditional protocols.Cyclosporine can be the alternative treatment options for the patients who could not tolerate cytotoxic drug adverse reaction.

Glomerulonephritis, membranous;Cyclosporine；Meta-Analysis

王岚,讲师,Email：624641361@qq.com

王小琴，主任医师,Email:wangxiaoqin3@sohu.com

R692.31

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.019

2015-01-12)