10例淀粉样脑血管病相关脑叶出血的临床病理分析

李晓秋，韩雅玲，陈会生

10例淀粉样脑血管病相关脑叶出血的临床病理分析

李晓秋，韩雅玲，陈会生

目的总结10例尸检证实的淀粉样脑血管病相关脑叶出血病例的临床资料与病理特点，提高对本病的认识与诊断水平。方法回顾性分析沈阳军区总医院从1983年7月－2005年7月收治的10例淀粉样脑血管病相关脑叶出血患者，总结其临床资料及病理学特点。结果10例患者中单发脑叶出血2例，多灶性脑叶出血8例，均破入蛛网膜下腔。病理检查2例见微小动脉瘤，4例见“双桶”样改变，5例见多发微小动脉丛，4例见闭塞性洋葱皮样内膜改变，7例见血管壁类纤维素坏死。8例见不同程度的神经原纤维缠结，5例见老年斑。结论淀粉样脑血管病相关脑叶出血多分布在顶叶、颞叶、枕叶，常为多发性、复发性脑叶出血，易破入蛛网膜下腔。淀粉样脑血管病相关微血管病变可能是脑叶出血的重要病理基础。

脑淀粉样血管病；脑出血；病理学，临床

淀粉样脑血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是一种颅内微血管病变，以淀粉样物在软脑膜和皮层的小血管壁内沉积为主要病理特征[1]，以痴呆、精神症状、短暂性神经功能障碍、反复和(或)多发性脑叶出血为临床特征。CAA好发于老年人(家族性CAA除外)，其发病率及严重程度均随年龄增长而增加，男女发病率差异无统计学意义。CAA于20世纪初被提出，但其与脑出血的关系直到20世纪70年代才受到重视。CAA约占脑出血发病原因的2%，占老年人非外伤性非高血压性脑出血发病原因的38%～74%[2]，特别是老年人大脑皮层与皮层下白质的多灶性脑叶出血更应警惕CAA的可能。CAA病变主要发生于大脑半球皮质、皮质下、软脑膜的中小动脉与毛细血管壁，多数呈局限性、片状分布，脑静脉通常不受累。过去CAA被认为是一种罕见的病理改变，但由于近年预期寿命的延长与高血压的有效控制，CAA病例发现率逐渐增高，且CAA相关脑出血发病率亦呈上升趋势，CAA作为老年人非外伤非高血压性脑叶出血的一个重要病因已引起各国学者的高度重视[3-6]。但是，CAA及CAA相关脑出血的活体诊断仍很困难，这就为有效及时治疗带来障碍[7-13]，基于此，本研究对在沈阳军区总医院治疗并经尸检证实的10例CAA相关脑叶出血病例进行回顾性分析，以期为准确活体诊断CAA提供思路及依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取沈阳军区总医院神经内科1983 年7月－2005年7月的245例脑尸解病例，逐一经HE、刚果红染色证实，发现10例CAA相关脑叶出血。

1.2 研究方法 对10例CAA相关脑叶出血的临床资料包括年龄、性别、临床表现、出血部位、死亡原因等进行回顾性分析。全部尸检脑组织标本均经10%甲醛固定3周以上，脑组织切片、取材，以10μm厚度水平或冠状切脑，切片取自双侧额叶、顶叶、颞叶、枕叶、小脑、壳核，对筛选出的切片进行HE、刚果红、Bodian银染三种方法染色，进行光镜与偏振光显微镜观察。

2 结 果

2.1 临床资料 10例CAA相关脑叶出血病例中男6例，女4例，年龄55～78岁，平均63.5岁。其中单发脑叶出血2例，多灶性脑叶出血(定义为在多个脑叶的2个或2个以上单独的出血)8例。10例脑叶出血均符合Boston CAA相关脑出血的诊断标准[14]，出血灶周围小血管壁刚果红染色阳性，无其他病理改变。患者年龄60岁以上6例，70岁以上2例。有高血压病史2例，有糖尿病病史2例。4例患者有吸烟史，2例有饮酒史。10例患者均无药瘾、脑外伤病史及其他脑病史、系统性出血倾向，病发时未服用抗凝或抗血小板剂。10例患者从发病至死亡时间为1～22d。病后表现为头痛5例，肢体瘫痪8例，抽搐6例，昏迷9例(其中即刻昏迷3例)。发病后6例接受腰椎穿刺，均为血性脑脊液，脑脊液蛋白增高(表1)。

2.2 大体病理观察 10例患者尸检标本脑重1325～1610g。10例中新鲜脑叶出血灶16个、陈旧性脑叶出血灶4个。血肿破入蛛网膜下腔10例，破入脑室1例。

表1 10例CAA脑叶出血患者的临床资料Tab. 1 Clinical parameters of the 10 CAA-related cerebral lobar hemorrhage cases

图1 顶叶脑膜小血管病理改变(刚果红染色×40)Fig.1 Pathological change of parietal meningeal small blood vessels (Congo red staining ×40)The parietal meningeal small blood vessels stained by Congo red revealed that the vessel walls thickened, exhibited uniform orange changes, under the polarizing microscope, the vessel walls showed yellowish green birefringence. A. Optical microscope; B. Polarizing microscope

2.3 病理检查结果 镜下CAA病变血管主要位于枕叶、颞叶、顶叶皮层，脑膜、皮质下白质及出血灶周围，淀粉样物主要沉积于动脉中膜及外膜。10例刚果红染色均为阳性，偏振光下观察呈黄绿色双折光现象，主要见于小血管壁(图1)。10例中8例见有不同程度的神经原纤维缠结，5例见有老年斑。2例见有颗粒空泡变性。10例中可见到的CAA伴随血管病：2例见微小动脉瘤，4例见有“双桶”样改变，5例见多发微小动脉丛改变，4例见闭塞性洋葱皮样内膜改变，7例见血管壁类纤维素坏死改变。银染染色在少数切片可见脑实质内神经原纤维缠结，神经纤维变性、增粗、融合等，可见到老年斑(图2)。

图2 顶叶脑实质切片(银染色×100)Fig. 2 Slice of parietal brain parenchyma (Silver staining ×100)The neurofibrillary thickening and tangles in the parietal brain parenchyma, and the amyloid-like substances distributed around

3 讨 论

CAA通常分为散发性CAA和家族性CAA(常染色体显性疾病)，散发性CAA病因不清，主要是由不可溶性的淀粉样蛋白β肽(amyloid β peptie，Aβ)和其他淀粉样肽在软脑膜和皮质的动脉、微动脉和毛细血管壁的沉积[15-16]，从而表现出一些临床和病理特征。对于脑内β淀粉状蛋白的来源有不同的理论。全身性理论认为血循环内的β淀粉状蛋白沉积在脑血管内，导致脑血管壁削弱和血脑屏障的崩溃。第二种理论认为，构成β淀粉状蛋白的淀粉状蛋白原纤维由血管周围小胶质细胞或与脑血管壁接触的支持细胞产生。第三种理论认为脑组织细胞产生β淀粉状蛋白。在正常状态下，Aβ可恒定地被分解、去除，在脑实质中仅以可溶状态微量存在，某种原因使Aβ代谢平衡破坏，即变成高度不溶性的β淀粉样蛋白沉着在细胞间，加上变性的神经细胞突起和反应性神经胶质细胞形成老年斑，β淀粉样蛋白沉积在血管壁引起CAA。

脑叶出血是CAA最常见的临床表现，局限于一个脑叶的超过30%的脑叶出血由CAA引起。且CAA相关脑叶出血通常累及1个以上脑叶，首次出血存活的患者可复发出血。

CAA相关脑叶出血的症状包括突然发作的头痛、神经系统症状如肢体无力、感觉缺失、视觉或语言改变(取决于受累脑叶的部位)；意识水平下降、恶心和呕吐。因常伴有蛛网膜下腔出血，查体可见颈肌强直及脑膜刺激征阳性等特点，腰穿脑脊液多为均匀血性。点状出血(累及许多小血管的微小出血)可能产生复发性，短暂的神经系统症状，或可能产生快速进展的痴呆。本组10例CAA相关脑叶出血患者，临床表现为头痛5例，肢体瘫痪8例，抽搐6例，昏迷9例(其中即刻昏迷3例)。6例进行了腰椎穿刺，均为血性脑脊液。提示CAA相关脑叶出血发病突然，临床上多表现为头痛、偏瘫、意识障碍等，也可以抽搐起病。腰穿检查多为血性脑脊液(血肿破入蛛网膜下腔或脑室)。所有患者生前未进行系统智能及认知功能检测评分。本组10例CAA相关脑叶出血中，8例为多发脑叶出血，出血量9例多于50ml，9例数小时至数天内死于脑疝，提示CAA相关脑叶出血通常多发并且致命。

CAA相关脑叶出血的好发部位尚有争议。有报道CAA出血部位常在枕叶、颞叶后部或额叶的表浅部位。也有报道认为额叶(额后部)和顶叶最常受累，颞叶和枕叶较少受累，小脑罕见受累。Rosand 等[17]应用梯度回波磁共振成像(MRI)，在59例>55岁可能患有CAA相关性颅内出血患者中检测到321个出血灶，观察到颞叶和枕叶是最常见的出血部位，并且易于在先前出血部位复发。这一结果与他本人和其同事先前的MRI分析资料以及其他尸检结果[18]并不一致，即枕叶是CAA脑出血的特征性部位。本研究中，CAA相关脑叶出血多分布在顶、颞、枕叶，额叶较少，CAA相关脑叶出血的分布特性提示了动脉本身的一些特性(如它们的分支模式或是否易发生动脉硬化)可能影响其对CAA导致出血的血管病变的易感性[17]。CAA相关性脑叶出血的分区分布在活体MRI和尸检结果的差异需进一步更广泛的临床病理研究来证实。

淀粉样蛋白沉积血管破裂的确切发病机制尚不清楚，有研究发现，与无出血的CAA相比，CAA脑出血患者常存在CAA血管病变合并症，这可能与出血的易感性有关。这些合并症包括微小动脉瘤膨胀扩张，纤维素样坏死，血管壁的同心样分裂(“双管”样表现)，微量出血；在少数病例，可见血管闭塞和血管炎。其中纤维素样坏死和动脉瘤形成可能参与了CAA脑出血患者血管破裂的发病机制。Maeda等[19]使用计算机辅助三维影像分析及免疫组化方法发现，淀粉样变严重的血管节段中有蜘蛛状微血管瘤扩张，中外膜几乎完全被淀粉样蛋白所取代，弹性膜及中膜平滑肌消失，并认为这是导致微血管瘤形成的原因。在血管瘤极度扩张的部分，中、外膜变薄，可见内膜透明样增厚，可能是淀粉样物沉积引起中膜损伤后的一种反应性改变，增厚的内膜中有纤维蛋白样坏死，免疫组化证明是纤维蛋白原或纤维蛋白，普遍认为这是CAA脑出血的发病机制。此外，CAA的大脑皮层内可同时存在老年斑(SP)和神经纤维缠结及神经细胞缺失。淀粉样蛋白沉积如何促进血管病理改变的确切机制尚不清楚。

本组10例中2例见微小动脉瘤，4例见“双桶”样改变，“双桶”是指血管内同心圆性血管形成，血管外层刚果红染色阳性，新形成的中膜有或无淀粉样物质浸润，在双桶间隙可见疏松的结缔组织和黏液物质。5例见多发微小动脉丛改变，4例见闭塞性洋葱皮样内膜改变，7例见血管壁类纤维素坏死改变。另外，尚可见皮质胶质细胞增生及神经细胞变性。这些CAA相关的微血管病变(CAA-associated microvasculopathies，CAA-AV)改变多见于脑皮质及脑膜，基底节、小脑少见，可能为CAA相关脑叶出血的血管病变基础。虽然高血压患者中有时也可见到这些继发的血管改变，但CAA-AV的好发部位，无或仅有轻度脑动脉硬化，且同时存在CAA，与高血压性继发血管改变不同。CAA病变主要位于脑膜及脑叶皮层。CAA病理特点为血管壁淀粉样物质沉积，脑动脉硬化为动脉壁玻璃样变性及胆固醇结晶沉积等。

CAA和痴呆以及阿尔茨海默病(AD)有密切联系[20]。在一个大样本研究中，病理证实了的CAA脑出血患者1/3曾有痴呆史[21]。CAA脑出血患者不仅有过量的与AD和CAA密切相关的APOEε4等位基因，也有APOEε2等位基因的过度表达[22]。携带ε2等位基因与纤维素性坏死和血管壁同心性分裂(“双管”征)有关。同时有ε2/ε4基因型的CAA相关脑出血患者有早发和复发性脑叶出血[23]。显然在这种颅内出血中存在复杂的基因-环境相互作用。本研究10例CAA相关脑叶出血病例中8例见有不同程度的神经原纤维缠结，5例见有老年斑。提示CAA与老年斑及神经原纤维缠结有密切关系，但生前未进行系统认知功能评价。病理学研究已经表明，尽管AD和CAA相关脑出血经常共存，但任一疾病均可独立存在。AD和CAA相关脑出血是不同的Aβ病理途径的最终结果。

CAA相关脑出血必须与其他类型脑出血相鉴别。典型的CAA相关性出血发生在脑叶区域，经常破入蛛网膜下腔(脑与覆盖膜之间)，并经常发生在夜间。而高血压性脑出血通常在脑深部，破入脑室或脑深部的腔，并在日间活动时发生。一般合并认知功能减退的老年人，出现非外伤性、非高血压性出血，同时影像学提示脑表浅部位出血特别是多发脑叶出血的患者，应该考虑到本病。脑CT或MRI可能发现脑叶出血、卒中或点状出血，血管造影术对于诊断CAA无帮助，但可能用来除外动脉瘤。梯度回波磁共振成像可被应用于检测多发性无症状性脑叶点状出血(该疾病典型特征)并可允许在活体上诊断可疑CAA[14]。

大多数CAA患者预后不良。20%～90%患者死于第一次出血或其合并症，包括出血进展、脑水肿致脑疝、癫痫和感染(如肺炎)。多数存活者遗留有继发于脑叶出血的神经系统功能缺损，并且有复发出血、癫痫和痴呆的危险。高龄患者、短期内有大量出血或复发性出血的患者预后更差。

[1]Alexander M, Patil AK, Mathew V,et al. Recurrent craniospinal subarachnoid hemorrhage in cerebral amyloid angiopathy[J]. Ann Indian Acad Neurol, 2013, 16 (1):97-99.

[2]Chao CP, Kotsenas AL, Broderick DF. Cerebral amyloid angiopathy:CT and MR imaging findings[J]. Radio Graphics, 2006, 26(5):1517-1531.

[3]Qureshi AI, Mendelow AD, Hanley DF. Intracerebral haemorrhage[J]. Lancet, 2009, 373(9675):1632-1644.

[4]Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP,et al. Spontaneous intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med, 2001, 344(19):1450-1460.

[5]Labovitz DL, Halim A, Boden-Albala B,et al. The incidence of deep and lobar intracerebral hemorrhage in whites, blacks, and Hispanics[J]. Neurology, 2005, 65(4):518-522.

[6]Sudlow CL, Warlow CP. Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types:results from an international collaboration[J]. Stroke, 1997, 28(3):491-499.

[7]Charidimou A, Gang Q, Werring DJ. Sporadic cerebral amyloid angiopathy revisited:recent insights into pathophysiology and clinical spectrum[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012, 83(2):124-137.

[8]Charidimou A, Werring DJ. Cerebral microbleeds:detection as a predictor of macrobleedings:what is the evidence[J]. Int J stroke, 2014, 9(4):457-459.

[9]Johnson KA, Gregas M, Becker JA,et al. Imaging of amyloid burden and distribution in cerebral amyloid angiopathy[J]. Ann Neurol, 2007, 62(3):229-234.

[10]Linn J, Halpin A, Demaerel P,et al. Prevalence of superficial siderosis in patients with cerebral amyloid angiopathy[J]. Neurology, 2010, 74(17):1346-1350.

[11]Bu G. Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer's disease:pathways, pathogenesis and therapy[J]. Nat Rev Neurosci, 2009, 10(5):333-344.

[12]Hirohata M, Yoshita M, Ishida C,et al. Clinical features of nonhypertensive lobar intracerebral hemorrhage related to cerebral amyloid angiopathy[J]. Eur J Neurol, 2010, 17(6):823-829.

[13]Mendelow AD, Gregson BA, Fernandes HM,et al. Early surgery versus intitial haematomas in the International Surgical Trial in intracerebral Haemorrhage (STICH):a randomized trial[J]. Lancet, 2005, 365(9475):387-397.

[14]Knudsen KA, Rosand J, Karluk D,et al. Clinical diagnosis of cerebral amyloid angiopathy:validation of the Boston criteria[J]. Neurology, 2001, 56(4):537-539.

[15]Revesz T, Ghiso J, Lashley T,et al. Cerebral amyloid angiopathies:a pathologic, biochemical, and genetic view[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2003, 62(9):885-898.

[16]Rensink AA, de Waal RM, Kremer B,et al. Pathogenesis of cerebral amyloid angiopathy[J]. Brain Res Rev, 2003, 43(2):207-223.

[17]Rosand J, Muzikansky A, Kumar A,et al. Spatial clustering of hemorrhages in probable cerebral amyloid angiopathy[J]. Ann Neurol, 2005, 58(3):459-462.

[18]Greenberg SM, Eng JA, Ning M,et al. Hemorrhage burden predicts recurrent[J]. Stroke, 2004, 35(6):1415-1420.

[19]Maeda A, Yamada M, Itoh Y,et al. computer assisted threedimensional image analysis of cerebral amyloid angiopathy[J]. Stroke, 1993, 24(12):1857-1864.

[20]Wang YR, Liu YH, Liang CR,et al. Expression profile of p75NTR and its relationship with formation of amyloid plaques in the brain of Alzheimer's disease patients[J]. Med J Chin PLA, 2014, 39(5):379-382. [王叶冉, 刘雨辉, 梁春荣, 等. 阿尔茨海默病患者脑内p75神经营养因子受体(p75NTR)的表达及与老年斑位置关系的研究[J]. 解放军医学杂志, 2014, 39(5):379-382.]

[20]McCarron MO, Nicoll JA, Ironside JW,et al. Cerebral amyloid angiopathy-related hemorrhage. Interaction of APOE epsilon2 with putative clinical risk factors[J]. Stroke, 1999, 30(8):1643-1646.

[21]Nicoll JA, Burnett C, Love S,et al. High frequency of apolipoprotein E epsilon 2 allele in hemorrhage due to cerebral amyloid angiopathy[J]. Ann Neurol, 1997, 41(6):716-721.

[22]O'Donnell HC, Rosand J, Knudsen KA,et al. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage[J]. N Engl J Med, 2000, 342(4):240-245.

Clinical and pathological study on 10 cases of cerebral lobe hemorrhage related with cerebral amyloid angiopathy

LI Xiao-qiu1, HAN Ya-ling2*, CHEN Hui-sheng1*1Department of Neurology,2Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Command, Shenyang 110840, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding authors. CHEN Hui-sheng, E-mail: chszh@aliyun.com; HAN Ya-ling, E-mail: hanyaling@263.net

s. CHEN Hui-sheng, E-mail: chszh@aliyun.com; HAN Ya-ling, E-mail: hanyaling@263.net
This work was supported by the Key Science and Technology Program of Liaoning Province(2013225089) and Ministry of Major New Drug Innovative Drug Research and Open Technology Platform (2012ZX0903016-002)

ObjectiveTo summarize the clinical data and pathological features of 10 cases of cerebral lobar hemorrhage related with cerebral amyloid angiopathy (CAA) diagnosed pathologically, thereby to improve the knowledge and diagnosis of the disease.MethodsThe clinical data of 10 cases of cerebral lobar hemorrhage related with CAA, collected in the General Hospital of Shenyang Command from 1983 up to now, were retrospectively analyzed, and the clinical and neuropathological features of these cases were summarized.ResultsOf the 10 patients, 2 suffered from single lobar hemorrhage and 8 multiple lobar hemorrhage, all of them were confirmed pathologically to have ruptured into the subarachnoid space. Pathological examination revealed microaneurysm in 2 cases, "double barrel" change in 4 cases, multiple arteriolar clusters in 5 cases, obliterative onion-liked intima change in 4 cases, and fibrinoid necrosis of vessel wall in 7 cases. In addition, neurofibrillary tangles were found in 8 cases, and senile plaque was observed in 5 cases.ConclusionsCerebral lobar hemorrhage related with CAA is mainly located in the parietal, temporal and occipital lobes, readily breaking into the subarachnoid space, and it is often multiple and recurrent. The CAA associated microvasculopathy was found frequently in the autopsy sample of CAA related cerebral lobar hemorrhage, and it may contribute to the pathogenesis of cerebral hemorrhage.

cerebral amyloid angiopathy; cerebral hemorrhage; pathology, clinical

R597.2

A

0577-7402(2015)07-0530-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.07.04

2014-12-24；

2015-03-25)

(责任编辑：沈宁)

辽宁省科技攻关计划(2013225089)；科技部重大新药创制创新药物研究开放技术平台建设项目(2012ZX0903016-002)

李晓秋，医学博士，副主任医师。主要从事脑血管病、神经康复方面的临床工作

110840 沈阳 沈阳军区总医院神经内科(李晓秋、陈会生)，心内科(韩雅玲)

陈会生，E-mail：chszh@aliyun.com；韩雅玲，E-mail：hanyaling@263.net