Bickerstaff 脑干脑炎和Miller Fisher综合征临床及预后的对比研究

王志丽 谭利明 赵鑫 肖艳桥 杨利

Bickerstaff 脑干脑炎和Miller Fisher综合征临床及预后的对比研究

王志丽 谭利明 赵鑫 肖艳桥 杨利

目的 探讨Bickerstaff 脑干脑炎(BBE)和Miller Fisher综合征(MFS)的临床特征，研究两者的症状学特点及疾病分类学关系。方法 对湘雅二医院2003-01-2013-12符合BBE(21例)和MFS(67例)诊断标准的患者的临床资料进行回顾性分析。结果 BBE和MFS患者均存在以上呼吸道感染为主的前驱感染症状〔10例(48%)、36例(54%)〕，并具有眼外肌麻痹和共济失调的共同症状〔21例(100%)、67例(100%)〕，头痛〔8例(42%)、20例(30%)〕、眼内肌麻痹〔8例(38%)、17例(25%)〕、延髓麻痹〔8例(50%)、32例(48%)〕、面瘫〔6例(35%)、20例(30%)〕、浅表感觉障碍〔4例(25%)、28例(42%)〕等症状在两者中均常见且发生率相近；两者均有脑脊液蛋白-细胞分离现象〔5例(25%)、23例(38%)〕和头部影像学检查〔10例(59%)、2例(4%)〕异常。两者主要的不同点在于BBE患者的中枢神经系统受累表现如意识障碍〔16例(76%)〕、腱反射亢进〔11例(52%)〕、Babinski征〔6例(32%)〕、头部MRI脑干部位异常信号〔10例(59%)〕、脑电图异常〔7例(78%)〕较MFS患者〔0例、0例、8例(12%)、2例(4%)、0例〕常见。两组患者预后均较好，随访期间(≥1年)均未见复发病例，MFS患者59例(88%)症状完全消失，BBE患者10例(48%)症状完全消失，3例(14%)明显改善，6例BBE死亡。结论 BBE与MFS临床特点相似且存在交叉重叠，两者可能形成同一连续性自身免疫性疾病谱。

Bickerstaff 脑干脑炎；Miller Fisher综合征；吉兰-巴雷综合征

Miller Fisher综合征(Miller Fisher syndrome，MFS)和Bickerstaff脑干脑炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)均为临床少见的炎性脱髓鞘性疾病，分别由Bickerstaff和Miller Fisher于20世纪50年代报道了相关病例后提出，将表现为急性眼外肌麻痹、共济失调及腱反射消失的三联征命名为“Miller Fisher综合征”；表现为急性对称性眼外肌麻痹、共济失调伴有意识障碍和(或)锥体束征的一类疾病则命名为“Bickerstaff脑干脑炎”。既往研究发现BBE 和MFS具有相似的临床表现，存在共同的自身免疫性抗体及脑脊液蛋白-分离现象，表明两者之间关系密切，但BBE究竟为一独立的疾病还是MFS或GBS的变异型，其疾病分类学关系如何，在国内外一直存在着争议，目前国内也尚无针对两者的大样本病例研究来阐明其临床特点及预后。因此，本文回顾性分析了湘雅二医院2003-01-2013-12期间收治的21例BBE和67例MFS患者的临床资料，以探讨两者的症状学特点及疾病分类学关系。

1 对象和方法

1.1 观察对象 回顾性分析湘雅二医院2003-2013年诊断为脑干脑炎和MFS患者的病历资料，并根据下述标准选择BBE和MFS病例。BBE入选标准：病程4周内出现进行性、相对对称性的眼外肌麻痹和共济失调，意识障碍或锥体束征阳性(反射亢进或病理征阳性)；MFS入选标准：基于GBS的诊断标准之上，病程4周内出现进行性、相对对称性眼外肌麻痹和共济失调，腱反射减弱或消失；两者均排除脑干部位血管病变、多发性硬化、Wernicke脑病、神经白塞病、肉毒毒素中毒、重症肌无力、脑干肿瘤、垂体卒中、血管炎、淋巴瘤、急性播散性脑脊髓炎和克雅病等[1-4]。最终入选符合BBE诊断标准的患者21例，符合MFS诊断标准的患者67例。

1.2 方法 两组临床特点及基本资料比较：统计所有BBE和MFS患者的年龄、性别、发病季节等一般资料，首发症状及主要症状、体征，相关实验室及影像学等辅助检查结果，治疗方法及各症状开始改善及治愈时间，各症状完全缓解与否和死亡人数。归纳及比较BBE和MFS患者临床特征的异同点及两者的预后情况。预后评价指标包括：(1)患者眼外肌麻痹、共济失调症状及意识障碍开始改善及治愈时间，(2)患者眼外肌麻痹、共济失调、意识障碍在随访≥1年是否明显改善或完全治愈。因腱反射异常不影响患者日常生活且难以通过回顾性研究评价，故未列入本研究评估之列。

1.3 统计学处理 应用SPSS17.0软件进行分析。计量资料不符合正态分布者如年龄用中位数(上下四分位数)表示,如腰椎穿刺时间、住院时间、症状达高峰时间、随访时间、各症状开始改善及治愈时间等用最大值～最小值(中位数)表示。两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料包括各症状及体征、辅助检查异常结果的人数统计，两组间比较采用χ2检验(Fisher确切概率法)。以P<0.05(双侧检验)为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现 BBE及MFS患者均男性多见，平均发病年龄分别在7.5～40.5(30)岁和34～62(48)岁，冬春两季多发(BBE为62%，MFS为75%)。绝大多数BBE和MFS患者存在前驱感染症状，其中以上呼吸道感染最常见。常见的首发症状有头痛头晕、肢体麻木乏力、复视及步态不稳。所有BBE和MFS患者均存在眼外肌麻痹及共济失调症状，其中7例(54%)BBE和39例(58%)MFS两症状同时出现。BBE组中6例(76%)的患者出现意识障碍，其中嗜睡占50%，浅昏迷占13%，昏迷占37%；52%表现腱反射亢进、14%正常、14%减退及24%消失；13例(32%)患者Babinski征呈阳性；8例(38%)患者需要呼吸机辅助呼吸。MFS组中所有患者均表现有腱反射减退或消失。具体见表1。

2.2 实验室及影像学检查 20例BBE和60例MFS完成了腰穿脑脊液检查，其中约1/4(5例)的BBE及2/5(23例)的MFS患者发病4周内出现蛋白-细胞分离现象，BBE组(9/20例)和MFS组(13/60例)患者均存在细胞数升高的现象，两组患者的脑脊液蛋白质升高比例无明显差异(P=0.439)。2例MFS患者进行了血清抗神经节苷脂抗体检测，分别为抗GQ1b IgG和抗GM2、GM3 IgM抗体阳性。3例BBE和52例MFS患者完成了神经电生理检查：其中1例BBE表现为运动及感觉神经传导异常，46例MFS呈神经源性损害表现。9例BBE和2例MFS进行了脑电图检查，7例BBE出现异常EEG，主要表现为弥漫性θ波、δ波等慢波活动；2例MFS患者均未见异常。10例BBE的头部MRI T2WI出现异常高信号，部位分别位于中脑(5例)、脑桥(5例)、延髓(3例)、小脑(2例)、小脑上角(2例)、丘脑(1例)；2例MFS头部MRI存在异常信号，病灶分别位于延髓(2例)、脑桥(1例)、小脑(1例)。具体见表2。

表1 BBE和MFS患者的临床特点 〔n(%)〕

注：*有效例数：即两组患者的病历资料中所体现的各类指标的实际例数.表2表3同。

表2 BBE与MFS的实验室检查结果

注：* Mann-WhitneyU检验Z值=-0.011

2.3 治疗及预后 BBE患者使用免疫球蛋白静脉注射(IVIg)治疗3例、糖皮质激素(激素)11例、IVIg联合激素3例、抗病毒11例。MFS患者使用IVIg治疗 9例、激素21例、IVIg联合激素4例、血浆置换(PE)4例，仅营养神经及对症支持治疗29例。两组患者除MFS眼外肌麻痹治愈时间较BBE长外，住院时间、症状达高峰时间、眼外肌麻痹及共济失调症状开始改善的平均时间差异均无统计学意义(表3)。BBE与MFS组随访期间(≥1年)均未见复发病例，59例(88%)MFS症状完全消失，7例(10%)明显改善，1例(2%)遗留有轻度的眼外肌麻痹和共济失调症状；BBE患者中10例(48%)症状完全消失，3例(14%)明显改善，1例(5%)遗留有轻度的眼外肌麻痹和共济失调症状，6例(29%)死亡(其中3例死于呼吸衰竭，3例死于肺炎等)。

表3 BBE与MFS的治疗及预后

注：“-”表示本组无意识障碍病例

3 讨论

本研究发现BBE和MFS患者的临床特点非常相似。两组患者均以男性多见，冬春季节多发。所有BBE和MFS患者具有眼外肌麻痹和共济失调的共同症状。BBE组除平均发病年龄较年轻、急性期出现意识障碍、腱反射亢进、Babinski征、轻度肢体无力及需呼吸机辅助呼吸较MFS常见外，其他如头痛、眼内肌麻痹、畏光、延髓麻痹、面瘫、眼睑下垂、感觉迟钝、浅表感觉障碍的发生率均与MFS组相近。脑脊液检查可见，BBE和MFS患者发病4周内均有CSF蛋白-细胞分离现象，在细胞数及蛋白质升高比例上也无明显差别，而且绝大多数BBE和MFS患者具有相同的前驱感染病史，提示两者可能存在共同或相似的病因。这些结果表明脑脊液检查并不能作为BBE与MFS的鉴别方法。BBE患者的CSF细胞数升高较MFS组多见，既往研究认为可能是由于BBE患者的血-脑脊液屏障破坏严重，渗透性增加，致使白细胞易渗入脑脊液中所致[2- 3, 5]。

GQ1b为神经节苷脂类抗原表位，广泛存在于人类第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ对脑神经的髓外部分及神经-肌肉接头(NMJ)处，肌梭、Ⅰa类肌肉传入神经纤维和背根神经节的周围神经系统，以及脑干部位。国外相关研究发现MFS和BBE患者血清中普遍存在特异性相同的抗GQ1b IgG抗体，并已认为是MFS的诊断标志物。本研究中MFS组2例行血清抗体检测，1例血清抗GQ1b IgG抗体阳性，1例抗GM2、GM3 lgM抗体阳性，BBE组未进行该血清学检查。另外，BBE和MFS均具有以上呼吸道感染为主的前驱感染症状。相似的前驱感染病史及共同的血清抗体说明两者可能存在共同的自身免疫性发病机制，目前研究认为其共同的发病机制主要为：患者感染携带有GQ1b抗原表位的病原微生物后产生抗GQ1b抗体，攻击以上表达GQ1b抗原的部位，从而产生眼外肌麻痹、上睑下垂、延髓麻痹、共济失调、肢体无力及意识障碍等症状[4-8]。抗GM抗体则与GBS的肢体无力症状密切相关。但我国国内对该类抗体检测还存在很大的局限，仍需要进一步研究。

既往研究认为BBE和MFS为两种不同的疾病，两者的主要鉴别点在于BBE以中枢神经系统受累为主，MFS以周围神经系统受累为主。本研究中，绝大多数BBE患者有中枢神经系统受累表现：意识障碍〔16例(76%)〕、腱反射亢进〔11例(52%)〕、Babinski征阳性〔6例(32%)〕、头部MRI提示中枢病变〔10例(59%)〕、EEG表现为弥漫性慢波活动〔7例(78%)〕，同时也存在周围神经系统病变表现，包括肢体远端感觉异常〔4例(25%)〕、腱反射减退或消失〔8例(38%)〕，运动传导速度检查结果异常〔1例(33%)〕等。MFS患者除表现有典型的周围神经系统受累症状外，在Fisher的原始文章中曾报道了1例MFS存在嗜睡，其他研究也显示一些MFS患者有核上和核间性眼肌麻痹症状，视觉、听觉及体感诱发电位的异常表现[9]，提示MFS也存在中枢神经系统受累表现。本研究中2例MFS患者头部MRI存在脑干和小脑部位异常高信号，8例(12%)MFS患者表现Babinski征阳性，进一步说明MFS亦可累及中枢。这些结果与国外BBE与MFS的相关研究结果一致，表明两者可同时累及中枢及周围神经系统[2, 4]，进一步支持BBE和MFS为中枢神经系统和周围神经系统的共同参与的连续性疾病谱，与简单的仅周围神经病变参与MFS和仅中枢神经系统病变参与BBE的观点不同。另外，有学者提出使用“Fisher-Bickerstaff综合征”或“抗GQ1b 抗体综合征”等诊断名词来对这两种疾病进行统一命名[1, 4, 8, 10]，既有利于临床诊断，也益于更好地理解该连续性疾病谱的概念。

目前，MFS的治疗基本按GBS的治疗方案进行，如PE和IVIg，但BBE暂时没有统一的治疗方案，对疾病的疗效评价仍停留在个案报道上，一些报道称PE、IVIg和激素治疗有效。研究认为MFS和BBE为抗体介导的同一连续性自身免疫性疾病谱，从理论上讲，清除或中和血清中致病性自身免疫性抗体将有利于两种疾病的恢复。但2013年一项针对中国MFS患者的临床研究结果显示，免疫调节治疗似乎并未明显改善MFS的病程及预后[11]，与国外的相关研究结果一致[12-13]，推测可能与其本身具有良好的自然预后有关。国内外目前尚未见相关BBE治疗疗效的大样本或前瞻性临床治疗性研究。MFS和BBE患者预后均较好，在随访期内绝大多数患者症状完全缓解或明显好转，仅有极少数的患者(1例BBE和1例MFS)遗留轻度眼外肌麻痹或共济失调症状，与既往文献研究结果一致[2, 4, 12]。本研究中，6例BBE患者死于呼吸衰竭及相关并发症，推测可能与未尽早使用免疫调节治疗或疾病进展有关。

BBE和MFS具有相似的前驱感染症状和临床表现，脑脊液均出现蛋白-细胞分离现象，神经电生理检查均存在周围神系统受累及影像学存在中枢神经系统受累证据，提示两者密切相关，从临床、解剖学和病因学上不能将两者独立开来，两者形成了可累及中枢和周围神经系统的同一连续性自身免疫性疾病谱。另外，目前尚无BBE及MFS的随机或非随机前瞻性对照治疗性研究，基于临床的回顾性研究得出的治疗疗效，存在不可避免的局限性。因此，针对BBE和MFS患者的抗GQ1b 抗体的研究及前瞻性治疗性研究，更有利于进一步阐明两者潜在的发病机制及为今后的治疗提供指导。

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(本文编辑：邹晨双)

Retrospective analysis on Miller Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis

WANGZhili,TANLiming,ZHAOXin,XIAOYanqiao,YANGLi*.

*DepartmentofNeurology,TheSecondXiangyaHospital,CentralSouthUniversity,ChangshaHunan410011,China

Yang Li, Email: yangli762@gmail.com

Objective The aims of our study were to clarify the clinical profiles, outcomes and nosological relationship of Bickerstaff brainstem encephalitis (BBE) and Miller Fisher syndrome (MFS) by studying their clinical features and laboratory characteristics. Methods We reviewed medical records of 21 BBE and 67 MFS patients diagnosed by strict criteria at the second Xiangya Hospital in Changsha Hauan, China between 2003 and 2013. We collected data on clinical profiles and outcomes of BBE and MFS. Results In our study, we found that BBE and MFS shared many similarities: upper respiratory infection was the most frequent preceding symptom(48%vs. 54%), and ophthalmoplegia, ataxia were the common clinical features. There was no significant difference between the two groups in the proportion of patients presenting with headach(42%vs. 30%), internal ophthalmoplegia(38%vs. 25%), bulbar palsy(50%vs. 48%), facial palsy(35%vs. 30%), surperficial sense impairment(25%vs. 42%).CSF albuminocytological dissociation(25%vs. 38%) and abnormal MRI on T2-weighted images(59%vs. 4%) were prentent in both BBE and MFS.Compared with MFS, our BBE patients had more evidence of CNS involvement because almost all had impaired consciousness(76%), hyperreflexia(52%), Babinski sign(32%) and abnormal EEG findings (78%)and high-intensity abnormalities on MRI on T2-weighted images of the brainstem(59%). Both outcomes generally are good, by 1 year after disease onset 48% of the 21 BBE patients and 88% of the 67 MFS patients show complete remission with no residual symptoms. In addition, 6 BBE patients died. Conclusions Because of the similarities in the clinical presentations of BBE and MFS, we could make conclusive that BBE and MFS are not two distinct conditions, but form a single autoimmune continuous spectrum.

Bickerstaff brainstem encephalitis; Miller Fisher syndrome; Guillain-Barre syndrome

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.001

410011中南大学湘雅二医院神经内科

杨利，Email：yangli762@gmail.com

R744.5

A

1006-2963 (2015)02-0077-05

2013-12-18)