临床药师在头孢哌酮舒巴坦引起的AAD诊治中发挥的作用

罗宏丽，肖顺林，董丽梅

（四川医科大学附属第一医院药学部，四川泸州646000）

临床药师在头孢哌酮舒巴坦引起的AAD诊治中发挥的作用

罗宏丽，肖顺林，董丽梅

（四川医科大学附属第一医院药学部，四川泸州646000）

目的:证实临床药师在抗生素相关性腹泻治疗中发挥的作用。方法:临床药师参与会诊1例急性胰腺炎合并肺部感染、酒精戒断综合征患者治疗过程中出现的腹泻，分析腹泻的原因，并提出腹泻的处理建议。结果:临床医生采纳临床药师会诊意见后，不仅腹泻得以控制，而且肺部感染、胰腺炎症状好转。结论:临床药师在治疗团队中扮演重要角色，能发挥应有的作用。

临床药师；头孢哌酮舒巴坦；抗生素相关性腹泻；诊断；治疗

抗生素相关性腹泻（Antibiotic associated diarrhea，AAD）是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻，发生率因抗菌药物不同而异[1-2]。随着广谱抗菌药物的广泛应用，AAD的发生近年来呈逐渐增多的趋势，尤其在有严重感染需要大剂量联合使用高效广谱抗菌药物治疗时尤为突出。AAD的分类及发生率：单纯性腹泻（10%～30%）、结肠炎（5%～10%）和伪膜性结肠炎（Pseudomembranous colitis，PMC，0.1%～1%）[3]。其中单纯性腹泻临床表现较轻，一般在抗生素应用4～10 d后出现，表现为排不成形便或水样便，腹泻次数最少3次/d，持续约1～7 d。对于临床药师，需同时具备扎实的药学知识和相关的临床基本理论，才能及时判断和应对药品不良反应。本文就1例急性胰腺炎合并肺部感染、酒精戒断综合征患者治疗过程中出现的腹泻，药师会诊分析腹泻原因，并结合患者的具体病情提出相关处理建议，从而探索临床药师在治疗团队中发挥应有作用的方式和方法。

1 病史摘 要:及诊疗过程

患者，男性，76岁，身高172 cm，体重58 kg，BMI19.61kg/m2，长期吸烟、饮酒（每天250～400 g白酒×30年）。2 d前饮酒后出现双侧腰部剧烈绞痛，右侧较重，呈持续性，伴恶心、频繁呕吐，呕吐物为墨绿色胃内容物、皮肤巩膜黄染、畏寒、咳嗽，无腹泻，于当地县医院治疗未见好转，转入我院。入院当日开始出现烦躁、出汗、言语混乱。查体：皮肤巩膜轻度黄染，双肺闻及湿啰音，腹部低平，中上腹压痛，轻度反跳痛，双侧肾区叩击痛，双上肢震颤。血常规：WBC 2.83×109/L、NEU%84.9%；生化：TBIL 148 μmol/L、IBIL 20.1 μmol/L、ALT 75 IU/L、AST 281 IU/L、GGT 506 IU/L、ALB 30.8 g/L、GLU 14.03 mmol/L、淀粉酶145 IU/L、脂肪酶603 IU/L；血氨95.0 μmol/L。胸腹CT：胰腺尾部肿胀，实质密度稍降低，边缘模糊，脾周、左侧肾旁间隙、左侧结肠旁沟、左髂窝及盆腔积液；重度脂肪肝；双肺散在磨玻璃影、斑片影，以右肺中叶及双肺下叶为甚，双侧胸膜增厚，胸腔少量积液。入院诊断：①重度急性胰腺炎（酒精性）；②酒精戒断综合征；③肺部感染；④慢性酒精性肝病、重度脂肪肝。

入院后禁饮禁食，胃肠减压，给予生长抑素抑制胰腺外分泌、埃索美拉唑抑酸、加贝酯抑酶、头孢哌酮舒巴坦（2.0 bid静脉滴注）抗感染；还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸保肝退黄；氨溴索祛痰；针对酒精戒断精神症状给予地西泮、丙戊酸钠、奥氮平，主要治疗药物，表1。治疗第5 d患者出现腹泻、解水样便，10+次/日。大便涂片查菌群示：镜下菌量明显减少，少G+链球菌，少G+球菌，未见G-杆菌，查见少量似酵母样菌。大便培养：未发现艰难梭菌。临床药师会诊，考虑腹泻可能为孢哌酮舒巴坦所致的AAD。

表1 主要治疗药物明细

2 临床药师会诊分析腹泻的原因

2.1 疾病因素

患者伴有多种疾病，其中急性胰腺炎引起腹泻的可能性最大。其腹泻机制：胰腺炎发作时分泌过量的胰高糖素、胰泌素、降钙素、刺激小肠分泌大量液体和电解质；或是胰腺炎分泌血管活性肠肽，与肠粘膜的上皮细胞刷状缘上的受体结合，激活腺苷环化酶-cAMP系统，致cAMP浓度升高，引起大量肠液分泌所致。急性胰腺炎腹泻一般不会引起明显肠道菌群紊乱，而该患者大便涂片未见G-杆菌，出现肠道菌群失调；另外腹泻出现在入院治疗第5 d（胰腺炎发作第7 d），与胰腺炎发作没有合理的时间关系。根据以上两点可初步排除胰腺炎疾病本身造成腹泻的可能性。另外，患者入院时无腹泻；入院以来禁饮禁食，可排除食物中毒引起的腹泻；推测腹泻最可能的原因还是药物因素。

2.2 药物因素

初始治疗方案中埃索美拉唑和头孢哌酮舒巴坦可能引起腹泻。根据药品不良反应关联性评价：用药与腹泻症状出现有合理的时间顺序（腹泻发生在两个药物治疗第5 d）；腹泻为两个药品说明书收载的常见的、已知的不良反应；不能用患者的原发疾病（急性胰腺炎）来解释；因此认为腹泻可能由这两个药物引起，具体哪一个需进一步甄别。

伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因（“2.1”已排除疾病、食物因素）解释的腹泻，即AAD。诱发AAD的危险因素主要分四类：①宿主因素：年龄＞65岁、男性、免疫低下、并存严重疾病、既往AAD病史；②药物因素：抗生素长期或不合理应用、抗肿瘤化疗药、质子泵抑制剂；③病原菌暴露情况：住院时间延长，感染过的病房、医疗机构类型、预先住院、定植压力；④医疗操作：手术、鼻胃管、灌肠、内镜检查。这些因素均可影响正常肠道定植菌。而该患者同时具备以上四方面危险因素。①宿主因素：患者男性，76岁；BMI偏低，全身基础状况差；同时伴有肺部感染和MSAP。长期大量饮酒史，具有酒精性肝病特点（AST/ALT＞2.5、GGT、转氨酶、胆红素升高）；②药物因素：头孢哌酮舒巴坦、埃索美拉唑同时使用7 d，但患者肝功能减退，会造成经由胆汁排泄的头孢哌酮在体内蓄积增加AAD的发生机会；③病原菌暴露情况：此次入院前曾住院治疗过，并且为县医院；④医疗操作：安置有胃肠减压装置。另外，AAD一般出现在抗生素应用4～10 d后，该患者腹泻正好出现在头孢哌酮舒巴坦使用第5 d，所以认为二者之间有合理的时间关系；并且文献报道该药引起AAD的发生率较高[4-6]。因此认为该患者发生AAD的可能性很大。头孢哌酮舒巴坦引起腹泻的机制：抗菌谱广，可直接作用于肠道黏膜扰乱正常肠道微生态环境，不仅抑制和杀灭肠道厌氧菌，使菌群比例失调，还可导致细菌对糖类代谢降低而使肠道内多糖发酵生成短链脂肪酸减少、未经发酵且不易吸收的多糖增加，引起渗透性腹泻和分泌性腹泻[7]。根据患者同时存在诱发AAD的多个危险因素、头孢哌酮舒巴坦引起腹泻的机制及腹泻出现的时间，认为腹泻很可能为头孢哌酮钠舒巴坦所致的AAD，埃索美拉唑仅为促发AAD的危险因素之一。

药师建议，将头孢哌酮舒巴坦换成其它抗生素，而埃索美拉唑继续使用，观察腹泻症状变化，以此证实腹泻的真正原因。停用头孢哌酮舒巴2 d后，腹泻症状明显好转。最终根据药品不良反应关联性评价、存在诱发AAD的多个危险因素以及头孢哌酮舒巴坦引起腹泻的机制，综合判定腹泻为头孢哌酮舒巴坦所致AAD。

3 临床药师对AAD的处理建议及分析

针对患者出现的AAD，结合患者目前病情，临床药师为医生提出了两种方案。第一种：考虑到患者目前肺部感染及急性胰腺炎尚未完全控制，药师建议暂不停用抗生素。同时也暂不考虑更换抗生素，因肺部感染及胰腺炎症状虽未完全控制，但较入院时已明显好转，证明头孢哌酮舒巴坦抗感染治疗有效。另外，几乎所有的抗生素均有引起AAD的可能性。第二种：换用AAD发生率相对较低，并且对肺部感染及胰腺炎症状控制有效的抗菌药物。胰腺感染时抗生素的应用应遵循抗菌谱为革兰氏阴性菌和厌氧菌为主、脂溶性强、有效通过血胰屏障等三大原则。推荐方案：碳青霉烯类、青霉素+β-内酰胺酶抑制剂、第三代头孢菌素、喹诺酮类，其中前3类药物AAD发生概率均高于喹诺酮类[4-5]；并且喹诺酮类对肺部感染也有效；故建议换用喹诺酮类。医生采纳了第二种方案。在喹诺酮类药物品种选择时，临床药师建议选用左氧氟沙星，其原因：患者酒精戒断精神症状尚未完全控制；同时患者为老年人，长期大量饮酒，肝功能受损，全身基础情况较差；宜选用中枢神经系统（central nervous system，CNS）不良反应发生率较低品种。已知该类药物CNS不良反应发生率比较：氟罗沙星＞曲伐沙星＞诺氟沙星、加替沙星、莫西沙星＞司帕沙星＞环丙沙星＞氧氟沙星＞左氧氟沙星[8]。临床医生听取该建议，在出现腹泻第2 d将抗感染方案更改为左氧氟沙星。

患者为中度肠道菌群失调，需积极合理使用微生态制剂，加强综合治疗，改善全身情况[9]。原则上益生菌和抗生素不能同时使用，但患者尚不能停用抗生素，药师建议补充益生菌时应尽量选择可与左氧氟沙星同时使用的酪酸梭菌活菌片(米雅)或其它杆菌制剂[10]。服用益生菌时尽可能与抗菌药物间隔，并加服益生元制剂，如肠泰合剂，为细菌生长提供培养基。因我院无法提供酪酸梭菌，故选用了我院药品目录中的双歧杆菌和枯草杆菌。目前腹泻次数多达10+次/d，药师建议口服肠道收敛药蒙脱石散。按照以上方案，在停用头孢哌酮舒巴坦2 d后腹泻症状明显好转，再次证明腹泻由头孢哌酮舒巴坦所致。换用左氧氟沙星后肺部感染及胰腺炎症状也得到了有效控制，精神症状控制尚可。

4 结语及体会

在本例急性胰腺炎合并肺部感染、酒精戒断综合征患者的药学监护中，针对治疗过程中出现的腹泻，临床药师会诊分析为头孢哌酮舒巴坦引起的AAD，建议换用对肺部感染和胰腺炎有效、且AAD发生率和CNS不良反应发生率相对较低的左氧氟沙星。换用后腹泻次数明显减少，肺部感染症状也得以控制，酒精戒断精神症状未见加重。通过对该病例的分析讨论，学会了AAD的鉴别及处理，同时深切体会到作为临床药师应全程参与到患者的治疗过程，密切监护药物疗效和不良反应，将药物应用过程中可能出现的问题及时反馈给临床医生，共同制订给药方案，这样才能更好地为临床服务。

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（2015-09-09收稿）

作者投稿系统http∶//xb.lzmc.edu.cn/

Role of clinical pharmacists in the diagnosis and therapy of cefoperazone-sulbactam-induced AAD

Luo Hongli,Xiao Shunlin,Dong Limei
Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Sichuan Medical University,Luzhou 646000, Sichuan Province,China

Objective:To prove the role of clinical pharmacists in the management of antibiotics induced diarrhea.Methods:Clinical pharmacists participated in the consultation of diarrhea in patient of acute pancreatitis complicated with pulmonary infection and alcohol withdrawal syndrome.They identified the cause of diarrhea,and proposed suggestions for the management of the diarrhea.Results:The diarrhea,pulmonary infection and acute pancreatitis were improved after adopting the suggestions offered by the clinical pharmacists. Conclusion:Clinical pharmacist play an important role in the treatment team.

Clinical pharmacist;Cefoperazone-sulbactam;Antibiotic associated diarrhea;Diagnosis;Therapy

R969.3

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2015.06.014

罗宏丽（1979-），女，副主任药师，硕士研究生。E-mail：luohongli@stu.xjtu.edu.cn