饮热水联合硝酸异山梨醇酯对贲门失弛缓的治疗作用

臧凤莉，王智凤，柯美云，方秀才，孙晓红

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京1007302哈尔滨医科大学附属第一医院消化内科，哈尔滨150001

饮热水联合硝酸异山梨醇酯对贲门失弛缓的治疗作用

臧凤莉1，2，王智凤1，柯美云1，方秀才1，孙晓红1

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京1007302哈尔滨医科大学附属第一医院消化内科，哈尔滨150001

目的探讨饮热水、含服硝酸异山梨醇酯及两者联合对贲门失弛缓是否具有治疗作用。方法顺序纳入2012年10月至2013年5月在北京协和医院消化内科门诊就诊的初治贲门失弛缓患者，随机分为两组，A组为饮水-联合药物治疗组，20例;B组为药物-联合饮水治疗组，22例，疗程4周。A组患者第1周仅予饮水治疗，第2～4周饮水联合药物治疗;B组第1周仅予药物治疗，第2～4周药物联合饮水治疗。所有纳入患者于基线期 (治疗前2周)、治疗1周及治疗4周均进行临床症状评估，于基线期和治疗4周行食管动力监测及食管造影检查。结果最终41例患者纳入分析，其中A组19例，B组22例。两组患者性别、年龄及病程差异无统计学意义 (P＞0.05)。与基线期比较，A组治疗1周和治疗4周症状明显改善(P＜0.05)，且治疗4周症状改善明显优于治疗1周 (P＜0.05);与基线期比较，B组治疗4周症状明显改善 (P＜0.05);A组和B组之间症状积分比较差异无统计学意义 (P＞0.05)。与基线期比较，两组患者治疗4周下食管括约肌压力 (lower esophageal sphincter pressure，LESP)和吞咽时下食管括约肌综合松弛压 (integrated relaxation pressure，IRP)无明显降低(P＞0.05);然而基线期和治疗4周，饮热水或药物干预后LESP及IRP较干预前明显降低 (P＜0.05)。与基线期比较，两组患者治疗4周食管宽度无明显变化 (P＞0.05)。结论饮水或药物干预通过短暂降低下食管括约肌压力和提高下食管括约肌松弛功能改善临床症状，两者联合干预效果更佳，但饮水、药物或联合干预不能持续改善下食管括约肌压力或松弛功能。饮水联合药物为不能耐受或不接受有创治疗及有创治疗后复发的患者提供一个可供选择的保守治疗方法。

贲门失弛缓;下食管括约肌;综合松弛压;饮热水;硝酸酯类药物

贲门失弛缓是以吞咽时下食管括约肌 (low esophageal sphincter，LES)松弛障碍，伴有食管体部推进性蠕动收缩缺失为特征的食管动力障碍性疾病［1］，其主要发病机制是LES肌间神经丛抑制性神经元减少或缺失，导致LES松弛功能障碍或不能松弛［2］。贲门失弛缓的人群年发病率为0.6/10万，任何年龄均可发病，无性别和种族差异，但年龄以25～60岁居多［3］。贲门失弛缓发病率虽然低，但可严重影响患者进食及生活质量［4］。其主要临床表现为吞咽困难、胸痛、反食(包括夜间呛咳)等。贲门失弛缓尚无根治方法，临床上可供选择的治疗方法包括一般治疗、药物、气囊扩张、肉毒杆菌注射、Heller手术及新近开展的经口内镜下食管环形肌切开术 (peroral endoscopic myotomy，POEM)［5-6］。目前公认较有效的治疗方法为微创治疗，如气囊扩张、POEM和胸腔镜下 Heller术等［5-6］。这些方法虽然是微创，但也存在穿孔、出血及术后胃食管反流等并发症，有相当一部分患者微创术后仍存在吞咽困难、反食、胸痛等症状。本研究探讨餐前、餐后、睡前饮热水及餐前舌下含服硝酸酯类药物对贲门失弛缓是否具有治疗作用，旨在为微创治疗后复发或不能耐受及不接受微创治疗的患者提供可供选择的保守治疗方法。

对象和方法

对象

纳入2012年10月至2013年5月北京协和医院消化内科门诊连续就诊的初治贲门失弛缓患者。入选标准:年龄18～65岁;有吞咽困难、胸痛、反食等典型临床表现;上消化道造影及食管动力学检查符合贲门失弛缓诊断。排除标准:内镜检查除外反流性食管炎、食管-贲门肿物等继发性食管狭窄;既往接受过微创治疗;严重心、脑、肾等全身器质性疾病。本研究通过北京协和医院伦理委员会审核并备案。受试者均签署知情同意书。

分组及治疗方法

应用计算机按1∶1比例随机将患者分为两组，A组为饮水-联合药物治疗组，20例;B组为药物-联合饮水治疗组，22例，疗程4周。A组患者:第1周单纯饮热水，第2～4周饮热水联合药物治疗;B组患者:第1周单纯含服药物，第2～4周药物联合饮水治疗。饮水治疗是指每餐前和餐后3～5 min、睡前2 h饮用50℃热水200 ml。药物治疗是指每餐前5 min舌下含服硝酸异山梨醇酯 (消心痛，天津太平洋制药有限公司)5 mg。

评价方法

症状评分:对吞咽困难、反食、胸痛和夜间反流症状进行评分，总积分为各症状积分之和 (范围0～50分)。症状评估时间包括基线期、治疗1周和治疗4周，其中基线期症状积分指治疗前2周症状的总体情况。(1)吞咽困难:吞咽困难程度 (0分-无发噎;1分-轻度发噎;2分-明显发噎);进食种类 (1分-能进食固体食物;2分-能进食半流食;3分-只能进食流食;4分-仅能饮水)。吞咽困难积分=吞咽困难程度×进食种类 (范围0～8分)。(2)反食:反食量 (0分-无反食;1分-少量;2分-大量);反食频率 ［0分-无;1分-偶有 (＜2次/周);2分-经常 (≥2次/周);3分-每餐均反食］。反食积分=反食量×频率(范围0～6分)。 (3)胸痛:胸痛程度 (VAS 10分法);频率 ［0分-无;1分-偶有 (＜2次/周);2分-经常 (≥2次/周);3分-每天］。胸痛积分=程度×频率 (范围0～30分)。(4)夜间呛咳:程度 (0-无; 1分-少量;2分-大量);频率 ［0分-无;1分-偶有(＜2次/周);2分-经常 (≥2次/周);3分-每天］。夜间呛咳积分=程度×频率 (范围0～6分)。

食管动力监测:应用灌注式22通道高分辨测压系统 (MMS，Solar GI)，灌注速度0.15 ml/min。主要监测指标为下食管括约肌压力 (lower esophageal sphincter pressure，LESP)和吞咽时下食管括约肌综合松弛压 (integrated relaxation pressure，IRP)。在基线期及治疗4周时，患者分别接受饮热水或舌下含服硝酸异山梨醇酯干预，监测干预前、后LESP和IRP的情况。患者检查前至少空腹8 h，采取坐位，经鼻插入测压导管至胃内，固定导管。适应10 min后开始监测，首先记录30 s LES静息压，然后每间隔30 s给予37℃水5 ml，共10次，监测10次IRP平均值。患者休息10 min后再接受饮热水或药物干预，A组患者饮入50°热水200 ml，5 min后开始重复上述操作10次湿咽; B组患者舌下含服硝酸异山梨醇酯5 mg，5 min后重复上述操作10次湿咽。

食管宽度:患者在基线期和治疗4周分别接受食管钡餐造影，测量食管最宽处的宽度。

统计学处理

应用SPSS 13.0统计软件。计量资料以均数±标准差表示，三组间样本比较采用单因素方差分析，两组计量资料比较采用独立样本t检验;P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

患者一般资料

本研究共纳入42例初治的贲门失弛缓患者，1例因疗效不佳退出。41例患者完成4周治疗，其中有28例 (A组13例，B组15例)完成食管动力监测及钡餐造影。A组患者19例，其中男10例，女9例，年龄范围 (36.62±2.64)岁，病程 (2.92±0.42)年; B组患者22例，其中男13例，女9例，年龄范围(40.27±3.31)岁，病程 (3.73±0.43)年。两组患者性别、年龄、病程差异无统计学意义 (P＞0.05)。

临床症状改善情况

症状积分结果显示，A组和B组各时间点组间比较差异均无统计学意义，组内比较差异均有统计学意义 (P=0.012，0.042)。与基线期比较，A组治疗1周和治疗 4周，患者症状总积分明显改善 (P＜0.05)，且治疗4周症状积分改善优于治疗1周 (P＜0.05);与基线期比较，B组治疗1周症状总积分虽有下降趋势，但两者之间比较差异无统计学意义，治疗4周症状积分较基线期明显改善 (P＜0.05)。提示饮热水或药物治疗能改善症状，但两者联合治疗明显优于单一治疗 (表1)。

表1两组患者症状总积分变化情况 (±s)

表1两组患者症状总积分变化情况 (±s)

与基线期比较，*P＜0.05;与治疗1周比较，†P＜0.05

组别基线期治疗1周治疗4周P值A组 (n=19)11.38±2.765.84±1.28*3.31±0.97*†0.012 B组 (n=22)8.80±1.935.93±1.193.60±1.13*0.042

食管动力变化情况

食管动力监测结果显示，在监测时进行饮热水或药物干预的情况下，A组和B组治疗4周与基线期比较，LESP和IRP差异均无统计学意义 (P＞0.05)。但无论基线期还是治疗4周，两组患者饮热水或含服硝酸异山梨醇酯干预后LESP和IRP均较干预前明显降低 (P＜0.05)(表2)。

食管宽度变化

钡餐造影结果显示，与基线期比较，A组和B组患者治疗4周食管宽度变化差异无统计学意义［A组: (4.44±0.39)cm比(4.03±0.38)cm，P＞0.05;B组: (3.63±0.30)cm比 (3.31±0.32)cm，P＞0.05］。

讨论

本研究采用前瞻性随机队列研究，结果表明每餐前、后和睡前饮热水或舌下含服硝酸异山梨醇酯能显著改善患者进食障碍的临床症状，且饮热水和药物联合应用临床症状缓解的程度明显高于单一饮热水或含服药物。本研究食管动力监测结果进一步表明临床症状缓解的机制在于饮热水或药物干预能明显短暂降低LESP和明显改善LES松弛功能。饮热水或药物不能达到长期降低LESP和改善LES松弛功能及改善食管扩张程度的效果。

表2两组患者下食管括约肌压力变化 (±s，mmHg)

表2两组患者下食管括约肌压力变化 (±s，mmHg)

1 mmHg=0.133 kPa;LESP:下食管括约肌压力;IRP:综合松弛压

指标治疗4周基线期干预前干预后P值干预前干预后P值4±1.980.001 LESP A组34.13±3.3425.22±2.600.04634.41±4.3023.02±2.980.040 B组34.02±3.3220.91±3.980.01735.15±3.4519.93±2.790.002 IRP A组30.26±3.0921.56±2.010.02728.62±3.8818.44±2.690.045 B组29.29±3.1316.43±3.180.00729.60±3.4815.1

Triadafilopoulos等［7］对48例食管动力障碍性疾病患者，其中包括9例贲门失弛缓的患者进餐时饮热水，为期6个月治疗结果显示，58%(28例)患者临床症状明显改善。Ren等［8］给予12例贲门失弛缓患者交替饮25、2、50℃不同温度的水，结果表明饮热水能显著减低LESP和增加LES松弛率，而冰水显著增加LESP和降低LES松弛率，同时在饮冷水过程中75%(9/12)出现胸痛等不适症状，而在饮热水的过程中62.5%(5/8)胸痛症状明显缓解。

虽然药物非贲门失弛缓首选的治疗方法，但以往的研究表明硝酸酯类通过增加细胞内C-GMP浓度而使平滑肌细胞内一氧化氮的浓度增加，钙离子拮抗剂通过阻断钙离子进入细胞，从而降低平滑肌的收缩力，两种药物通过不同机制达到降低LES压力的作用［9］。本研究结果显示餐前、餐后及睡前单纯饮热水治疗1周能明显缓解临床症状，而单纯硝酸异山梨醇酯治疗1周，虽然症状积分有所下降，但与治疗前比较差异无统计学意义。饮热水联合药物治疗4周，两组患者症状均得到明显改善，提示联合治疗较单一治疗更有效。

本研究通过高分辨食管动力监测系统监测即刻饮热水或药物干预后下食管括约肌的变化，结果显示，无论是在基线期或是在治疗4周，饮热水或药物干预均能明显降低LESP和改善LES松弛功能。但非即刻饮热水或药物干预的情况下，治疗前后LESP和IRP无明显变化。通过食管钡餐检测治疗前后食管扩张程度的变化，显示饮水或药物治疗不能改善食管的扩张程度。

综上所述，贲门失弛缓发病原因尚不十分明确，目前还没有根治的方案，治疗主要是缓解症状，改善患者生活质量，预防、减轻或改善食管的扩张，减少食管癌的发生。治疗原则主要是降低LESP，促进重力引起的食管排空，目前首选仍是有创治疗方法。本研究结果提示药物或饮热水虽然不能达到长期改善LES的松弛功能及改善食管的扩张度的效果，但能通过短暂降低LESP和改善LES松弛功能，改善进食障碍的程度，从而减少食物在食管内的潴留，两者联合使用后效果更佳。因此，饮水联合药物治疗对于某些情况下不能耐受有创治疗或暂时不能接受有创治疗以及有创治疗后复发或疗效不佳的的贲门失弛缓患者，是可供选择的保守治疗方法。

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Efficacy of Hot Water Drinking Combined with Isosorbide Dinitrate Therapy in Achalasia

ZANG Feng-li1，2，WANG Zhi-feng1，KE Mei-yun1，FANG Xiu-cai1，SUN Xiao-hong1

1Department of Gastroenterology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China2Department of Gastroenterology，The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of hot water drinking，isosorbide dinitrate and combination of both in achalasia．MethodsThe patients with untreated achalasia admitted to Peking Union Medical College Hospital in the period of October 2012 to May 2013 were enrolled and randomly divided into group A(hot water drinking and combined therapy)and group B(isosorbide dinitrate and combined therapy)．Patients in group A received hot water drinking only during the first week，then combined with isosorbide dinitrate from the second to the fourth week．Patients in group B received isosorbide dinitrate only during the first week，then combined with hot water drinking from the second to the fourth week．Clinical symptoms were evaluated at baseline(2 weeks before treatment)as well as after 1-week and 4-week treatment．High-resolution manometry and X-ray barium esophagram were evaluated at both baseline and after 4-week treatment．ResultsA total of 41 patients were included in this study，19 in group A and 22 in group B．There was no significant difference in gender，age andcourse of disease between the two groups(P＞0.05)．Compared with baseline，symptoms were significantly alleviated after 1-week treatment and after 4-week treatment in group A(P＜0.05)，and symptoms were significantly mitigated after 4-week treatment than after 1-week treatment(P＜0.05)．Compared with baseline，symptoms were significantly alleviated after 4-week treatment in group B(P＜0.05)．There was no difference in scales of symptoms between the two groups(P＞0.05)．Compared with baseline，there was no significant reduction in lower esophageal sphincter pressure(LESP)and integrated relaxation pressure(IRP)after 4-week treatment in both groups(P＞0.05)．However，at both baseline and after 4-week treatment，LESP and IRP were significantly decreased after hot water drinking or sublingual isosorbide dinitrate compared with pre-intervention levels in both groups(P＜0.05)．There was no change in the width of the esophagus after 4-week treatment in both groups (P＞0.05)．ConclusionsHot water drinking or sublingual isosorbide dinitrate could alleviate clinical symptoms by temporarily decreasing LESP and IPR，which could be amplified by the combination of these two treatments，but the effect is not sustained．Hot water drinking combined with sublingual isosorbide dinitrate provides an option of conservative therapy for those intolerant to or relapsing after invasive treatment．

achalasia;lower esophageal sphincter;integrated relaxation pressure;hot water drinking;nitrates Med J PUMCH，2015，6(2):106－109

SUN Xiao-hongTel:010-69151962，E-mail:sunxiaoh1968@aliyun．com

R573.7

A

1674-9081(2015)02-0106-04

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.02.006

2014-11-30)

孙晓红电话:010-69151962，E-mail:sunxiaoh1968@aliyun．com