梗阻性黄疸伴肾功能不全

严雪敏，敦志娜，李景南，陆星华

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京1007302北京市怀柔医院消化内科，北京101400

梗阻性黄疸伴肾功能不全

严雪敏1，敦志娜2，李景南1，陆星华1

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京1007302北京市怀柔医院消化内科，北京101400

梗阻性黄疸;肾功能不全;IgG4相关性疾病

患者，男，74岁，因“上腹不适1月余，皮肤黄染22 d”入院。入院前1月余，患者无明显诱因出现进食后上腹不适伴纳差、厌油、恶心及乏力，否认明显发热、反酸、呕吐、腹痛、腹泻及尿量减少，未诊治。10 d后服用小诊所配制的含大黄成分的中药制剂后出现水样便1次，约500 ml，之后突发全身皮肤黄染伴瘙痒，可见陶土便及深色尿，否认发热、腰痛、腹痛、尿量减少、心悸等不适。本院门诊查肝肾功能示血清白蛋白 (albumin，Alb)35 g/L，谷丙转氨酶(alanine transaminase，ALT)99 U/L，谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)78 U/L，碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP)303 U/L，谷氨酰转肽酶 (gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)316 U/L，总胆红素 (total bilirubin，TBil)469.4 μmol/L，直接胆红素 (direct bilirubin，DBil)352.7 μmol/L，总胆汁酸 (total bile acid，TBA)118.0 μmol/L;肌酐(creatinine，Cr)355 μmol/L，尿素氮 (blood urea nitrogen，BUN)16.55 mmol/L;超声提示肝内外胆管扩张，胰腺因肠气干扰显示不清。考虑“梗阻性黄疸，肾功能不全”收入院。自发病以来，患者精神、食欲差，每2～3天排1次成形便，色偏浅;排尿1200～2000 ml/d，色深。否认尿频、尿急、尿痛。体重下降16.5 kg。高血压病史5年，血压最高150/110 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，未进行药物治疗及血压监测。多年不查体，自述平素健康无不适。妻患肺结核，5年前亡于肺癌。个人史、家族史无特殊。查体:血压150/90 mm Hg，皮肤、巩膜明显黄染;心肺腹无明显阳性体征。

上腹不适伴黄疸的主诉提示，患者除部分全身性疾病外，病变可能存在于肝胆胰等重要脏器。老年男性，典型的无痛性梗阻性黄疸，超声提示肝内外胆管扩张，应考虑壶腹周围癌。但因肠气影响超声未见明确胰头、胆管下段占位，应进一步完善血胰功、胰胆肿瘤标志物及壶腹周围脏器影像学检查。患者病程中明确提出服用小诊所中药后出现黄疸，并进行性加重，需考虑药物性肝损伤可能，但患者不伴发热及腹痛，为不支持点;患者是否存在其他基础肝病，并不清楚，需进一步完善肝功能评估。肾功能不全无法用高龄解释，病程中仅有1次大量腹泻，且总量仅500 ml，无法用肾前性因素解释。患者血压高，未正规治疗，是否存在长期未控制高血压而导致肾功能不全因素?但超声未提示肾脏缩小或皮髓质异常，为不支持点。

因肾功能不全，检查时应尽量避免使用含碘静脉造影剂。

进一步检查便常规+潜血 (－);肝功能示TBil 232.2 μmol/L↑，DBil 172.3 μmol/L↑，总白蛋白 (total albumin，TP)87 g/L，Alb 30 g/L↓，ALT 54 U/L (最高218 U/L)，AST 49 U/L↑ ，ALP 262 U/L↑，GGT 162 U/L↑，TBA 58.9 μmol/L↑，乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)216 U/L;凝血时间未见异常;血清蛋白电泳示Alb%40.8%↓，α1 2.8%，α2 7.1%，β1 3.0%↓，β2 7.8%↑，γ 38.5%↑;甲肝、乙肝、丙肝、戊肝病毒检测均阴性，巨细胞病毒、EB病毒-IgM均阴性、降钙素原 (procalcitonin，PCT)正常;胰功未见异常;红细胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate，ESR)105 mm/h↑;超敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein，hsCRP)5.57 mg/L↑。血清肿瘤标志物CA19-9 87.7 U/ml，癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen，CEA)、CA242、甲胎 蛋白(α-fetoprotein，AFP)等均正常。腹部 CT平扫及磁共振胰胆管成像 (magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)提示胰头部胆总管狭窄，肝内胆管及胆总管上段扩张;胰腺形态饱满 (图1，2)。

患者辅助检查除外常见病毒性肝炎可能，无明显肝硬化证据，但血清蛋白电泳γ异常增高。高 γ球蛋白血症分为单克隆型和多克隆型，前者常见于骨髓瘤和淋巴瘤，后者多见于肝病、感染性疾病及免疫系统疾病。进一步行免疫球蛋白及免疫系统相关抗体检查。

患者胰功正常，仅CA19-9轻度升高，余肿瘤标志物均正常，CT平扫及MRCP均未无肝脏及胰腺存在占位证据，胰腺形态虽饱满如腊肠样，不除外胰腺炎，但胰周却无明显渗出，不似常见胰腺炎征象。胰头部胆总管狭窄可能为梗阻性黄疸的原因。

图1腹部CT平扫示胰腺肿大 (箭头)

图2磁共振胰胆管成像示胰头部胆总管狭窄 (箭头)

进一步完善各项实验室检查，包括:(1)免疫球蛋白检查:IgG 45.60 g/L↑，IgA、IgM(－);(2)补体及自身抗体等检查:C4 0.067 g/L，CH50、C3、抗链球菌溶血素O(anti-streptolysin O，ASO)、类风湿因子 (rheumatoid factor，RF)(－);抗核抗体 (antinuclear antibody，ANA)-IF(+)H 1∶320;抗双链DNA抗体 (抗ds-DNA抗体)、抗Ro 52抗体、抗多发性肌炎-硬皮病 (polymyositis scleroderma，PM-Scl)抗体、抗线粒体抗体 (anti-mitochondrial antibody，AMA)-M2、抗Sm(WB)、抗干燥综合征抗原A抗体(Sjgren's syndrome A antigen antibody，SSA)、抗SSB (WB)、Scl-70、Jo-1(WB)(－)。

ANA-IF(+)H 1∶320，提示患者有免疫性疾病倾向。IgG明显升高，应进一步完善IgG亚类分型。

IgG亚类:IgG1 15 100 mg/L↑，IgG2 6790 mg/L↑，IgG3 563 mg/L，IgG4 35 600 mg/L↑。

结合老年患者，ANA-IF(+)H 1∶320，IgG明显升高，影像学无恶性肿瘤提示，胰腺形态饱满无占位，需考虑自身免疫性胰腺炎 (autoimmune pancreatitis，AIP)可能;患者IgG4明显增高，考虑AIP 1型。

AIP为少见的胰腺良性疾病，1995年由Yoshida等［1］提出。本病特征为血清IgG4水平升高，是以胰腺实质内大量IgG4阳性淋巴-浆细胞组织浸润为特征的胰腺纤维炎症性疾病，伴有胰腺内外分泌功能障碍。AIP的临床表现为体重下降、黄疸及慢性非特异性腹痛，腹痛程度较轻。迄今尚无统一的诊断标准 (表1，2)，随着研究深入，根据病理区分为1型和2型 (表3，4)。

可以看出，血清IgG4水平和组织学检查对诊断十分重要。

此外，患者胰头部胆总管狭窄为此次黄疸的原因，可能为肿大胰腺压迫，也可能为胆管自身病变(炎症或肿瘤)。首先应完善无创内镜下超声检查(endoscopic ultrasonography，EUS)，必要时应行 EUS下病理活检或内镜下逆行胰胆管造影 (endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)下活检术。

内镜下超声检查:胰腺增大，长径约3.3 cm，内部回声不均，未见明确占位病变;胆总管明显扩张，下段管壁明显均匀增厚;胆总管增宽 (1.1 cm)，胰腺周围可见多发曲张静脉 (图3)。

表1自身免疫性胰腺炎亚洲诊断标准 (日韩标准)［2］

表2自身免疫性胰腺炎Mayo临床中心临床诊断标准:HISOR标准［2］

表3自身免疫性胰腺炎1型 (IgG4相关硬化性胰腺炎)PDSHOR分型［3］

表4自身免疫性胰腺炎2型 (IgG4相关硬化性胰腺炎)PDHOR分型［3］

EUS未发现明确壶腹、胰腺、胆管占位，基本除外恶性疾病。但胆总管下段明显增厚，结合患者血清IgG4明显升高，考虑存在 IgG4相关性疾病 (IgG4-related disease，IgG4-RD)，AIP 1型，IgG4相关性胆管炎 (IgG4-associated cholangitis，IAC)可能。但因胰周多发曲张静脉，穿刺风险较高，未行胰腺及胆管穿刺取组织学证据。

因无法组织学确诊，只能经验性治疗观察疗效吗?

回顾病史，发现患者尿常规示蛋白微量，余未见异常;24 h尿蛋白0.83 g/24 h↑;血Cr(E)一度高达407 μmol/L;电解质无明显异常。

患者肾功能异常无法用高血压及肾前性因素解释，结合血IgG4明显升高，提示肾脏也可能是受累靶器官。

行肾穿刺检查。

肾穿刺病理:6/12球性硬化，可见节段性系膜细胞增生和系膜基质增生;弥漫性肾小管萎缩，弥漫性间质纤维化，大量炎性细胞浸润 (图4)，提示间质性肾炎。免疫组化IgG(+)，IgG4(+)＞10/HP。

最终诊断:IgG4相关性疾病，IgG4相关性胰腺炎(AIP 1型)，IgG4相关性胆管炎，IgG4相关性肾间质病变;高血压病 (2级，高危)。

图3内镜下超声检查

图4肾穿刺病理

IgG4-RD，又称IgG4阳性多器官淋巴细胞增生综合征，最早可追朔到1892年Mikulicz［4］发现的1例双侧无痛性泪腺及涎腺肿大疾病，该类疾病最终命名为米库利兹病 (Mikulicz disease，MD)，一度被认为是干燥综合征 (Sjgren's syndrome，SS)的亚型。直到2009年，日本学者Masaki和Umehara［5］发现MD肿大的脏器中存在IgG及IgG4阳性细胞浸润，而SS则不存在，才将其明确区分为两类疾病，后归入IgG4-RD疾病谱中。2003年Kamisawa等［6］首次提出IgG4-RD的概念;2010年Autoimmun Rev正式命名IgG4-RD［7］。IgG4-RD发病机制不清，特征性病理改变为多个器官及组织中广泛的IgG4阳性淋巴细胞浸润，可导致相应组织硬化和纤维化。

IgG4-RD的特点:(1)老年人多见，男性为主; (2)病因不清，疾病早期无特异性临床表现;(3)一个或多个器官或组织肿瘤性肿胀，有进行性纤维化，包括胰腺 (AIP)、唾液腺和泪腺 (MD)、肺 (间质性肺炎)、腹膜后间隙 (腹膜后纤维化)、肾 (间质性肾炎)、蛛网膜 (硬脑膜炎)、垂体 (垂体机能减退综合征)等，同时可累及眼眶、肺和乳腺等组织或器官，尤其倾向于导致炎性假瘤，其中以胰腺、唾液腺和泪腺受累最为常见，60%～90% 的患者可同时或先后累及多个器官;(4)IgG4阳性淋巴细胞大量增生导致淋巴细胞增生性浸润和硬化;(5)血清IgG4水平显著升高＞1350 mg/L，IgG4阳性淋巴细胞在组织中浸润，IgG4阳性淋巴细胞占淋巴细胞的50%以上; (6)对糖皮质激素治疗反应良好。IgG4-RD诊断流程见图5。

IgG4-RD的治疗:糖皮质激素为首选，起始剂量多为0.6 mg/kg，根据病情2～4周后酌情减量至2.5～5.0 mg/d维持治疗，维持治疗时间尚无统一规定;需注意糖皮质激素治疗的不良反应。酌情使用甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤和霉酚酸酯等免疫抑制剂，以避免或减少糖皮质激素治疗的不良反应及治疗时间。有文献报道，对糖皮质激素抵抗、依赖或复发者，利妥昔单抗 (rituximab)有效。严重胆道梗阻患者，行内镜下胆道支架置入也是较好的选择。

图5IgG4相关性疾病诊断流程图［8］

治疗及转归:在充分知情同意后，患者一方面行补液、保肝、降压等积极对症支持治疗;另一方面根据检查结果，于住院第22天起，予糖皮质激素 (每天泼尼松龙0.6 mg/kg)治疗。患者食欲逐步好转，二便基本正常。糖皮质激素治疗半月后复查肝功能: TBil从469.4 μmol/L恢复至45.3 μmol/L，DBil从352.7 μmol/L恢复至35.9 μmol/L，ALT从218 U/L恢复至45 U/L，ALP从303 U/L恢复至111 U/L，GGT从316 U/L恢复至139 U/L;肾功能:BUN从22.29 mmol/L恢复至8.6 mmol/L，Cr(E)从407 μmol/L恢复至130 μmol/L。ESR从 105 mm/L恢复至 6 mm/h，hsCRP从5.57 mg/L恢复至0.39 mg/L。CT平扫提示肿大的胰腺较入院时 (图1)明显缩小 (图6)。

图6治疗1月后腹部CT平扫，胰腺明显缩小 (箭头)

证实治疗有效。

患者于糖皮质激素治疗半月后出现血糖升高，予胰岛素治疗。首次减量时因一度“嫌麻烦”停服泼尼松，导致严重的继发性皮质功能不全而入院抢救。经多科会诊并及时予氢化可的松25 mg 3次/d及霉酚酸酯250 mg 2次/d治疗 (国外常规2～3 g/d，国内1.5～2 g/d)，患者症状明显缓解。复查肝肾功能Alb 37 g/L，TBil 9.9 μmol/L，DBil 4.9 μmol/L，ALT 24 U/L，Cr(E)147 μmol/L;IgG1 6940 mg/L，IgG2 5630 mg/L，IgG3 262 mg/L，IgG4 9700 mg/L。

IgG4-RD为一组新发现的疾病，发病机制尚不明确，诊断标准及治疗方案亦未统一，仍需不断完善相关临床及基础研究。

通过对本病的诊治，笔者的经验如下:(1)老年人群，一般情况好，有不明原因的脏器肿大，在除外恶性疾病后，需考虑IgG4-RD等少见偏良性疾病;注意按上述诊断流程合理诊断，病理是重要的诊断标准，应积极创造条件行相关组织学检查;(2)充分注意并预防糖皮质激素治疗的不良反应，特别对老年人群高血糖、高血压及骨质疏松等较严重的不良反应，要有高度警惕性;(3)加强老年患者的宣教，包括对疾病的正确认识，药物不良反应的风险及预防，规律药物使用的重要性等，最终促成患者认真配合治疗; (4)个体化治疗十分重要。

［1］Yoshida K，Toki F，Takeuchi T，et al．Chronic pancreatitis caused by an autoimmune abnormality:proposal of the concept of autoimmune pancreatitis［J］．Dig Dis Sci，1995，40: 1561-1568．

［2］陈刚，卓华，陈国璋．IgG相关硬化性疾病:一种仍在演变中的综合征［J］．中华病理学杂志，2010，39:851-868．

［3］韩朝飞，左朝晖，赵佳正，等．自身免疫性胰腺炎的国际统一诊断标准［J］．中华胰腺病杂志，2012，12:67-72．

［5］Masaki Y，Umehara H．IgG-related disease-the diagnostic confusion and how to avoid it［J］．Jpn J Clin Immunol，2009，32: 478-483．

［6］Kamisawa T，Funata N，Hayashi Y，et al．A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease［J］．J Gastroenterol，2003，38:982-984．

［7］Takahashi H，Yamamoto M，Suzuki C，et al．The birthday of a new syndrome:IgG4-related diseases constitute a clinical entity［J］．Autoimmun Rev，2010，9:591-594．

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R593.9;R442.4;R692.9

A

1674-9081(2015)02-0150-06

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.02.015

2014-12-10)

李景南电话:010-69155017，E-mail:lijn2008@126．com