36例急性间歇性卟啉病患者临床及遗传特点

李晓青，刘罡，舒慧君，吴东，聂广军，钱家鸣

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京1007302纳米材料和纳米生物效应重点实验室国家纳米科学和技术中心，北京100190

36例急性间歇性卟啉病患者临床及遗传特点

李晓青1，刘罡2，舒慧君1，吴东1，聂广军2，钱家鸣1

1中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京1007302纳米材料和纳米生物效应重点实验室国家纳米科学和技术中心，北京100190

目的探讨急性间歇性卟啉病 (acute intermittent porphyria，AIP)的临床和遗传特点。方法回顾性分析北京协和医院2006年12月至2014年10月诊断为AIP的36例住院患者的临床资料，总结AIP的临床表现、实验室检查、治疗及转归，并分析其基因突变和遗传特点。结果36例AIP患者中女性32例 (88.9%);平均年龄为 (27.2±6.3)岁;患者主要就诊于消化内科和急诊科。临床表现方面，35例 (97.2%)患者出现不同程度的腹痛，30例 (83.3%)患者伴有明显的神经精神症状，13例 (36.1%)患者主诉发病时尿色加深。发病时尿卟胆原检测呈阳性。此外，36例AIP患者中出现不同程度的贫血或肝功能异常或低钠血症者各为28例 (77.8%)。进行基因检测的8例患者均发现卟胆原脱氨酶(porphobilinogen deaminase，PBGD)不同位点的基因突变。结论本组AIP患者多为育龄期女性，腹痛、神经精神症状、尿色加深为主要临床表现，尿卟胆原检查有助于诊断，患者及家系的基因检测对确诊和家系筛查至关重要。早期识别、早期干预、早期家系筛查可改善AIP患者预后。

急性间歇性卟啉病;临床;遗传;早识别

Med J PUMCH，2015，6(2):110－114

卟啉病是由血红素合成过程中各种酶基因的遗传编码突变引起血红素生成障碍的一类先天代谢性疾病，血红素合成障碍致卟啉或卟啉前体过度产生并在组织中蓄积，从而产生临床症状。8种特异酶的缺陷产生8种类型的卟啉病，其中急性间歇性卟啉病 (acute intermittent porphyria，AIP)最为常见。AIP是常染色体显性遗传病，其缺陷酶为卟胆原脱氨酶(porphobilinogen deaminase，PBGD)，PBGD的失活导致卟胆原 (porphobilinogen，PBG)在体内堆积，引起典型的AIP临床表现:间歇性发作性腹痛、神经精神症状及尿色加深。因AIP临床表现谱广，不特异，在临床工作中常被误诊和漏诊。本研究拟进一步探讨AIP的临床及遗传特点，以期在临床中对本病进行早期诊断和早期干预治疗。

资料和方法

收集2006年12月至2014年10月北京协和医院确诊的36例AIP住院患者的资料，AIP的诊断依据临床诊断标准，当患者出现间歇性腹痛、神经精神症状、尿色加深 (或尿液阳光下暴晒后尿色变为酒红色)、尿PBG/尿卟啉阳性，考虑诊断AIP。回顾性分析AIP患者的人口学特征、临床表现、实验室及影像学检查、基因遗传学以及治疗转归。

结果

人口学特征

本研究纳入的36例AIP患者中，男性4例，女性32例，男∶女为1∶8。平均年龄 (27.2±6.3)岁 (19～45岁)。发病到确诊的中位时间为7.5个月，最短15 d，最长10年。患者就诊住院科室包括消化内科11例，急诊科9例，普通内科5例，内分泌科5例，神经科4例，基本外科1例，血液内科1例。

临床表现及特点

腹痛:36例AIP患者中，有35例 (97.2%)出现不同程度腹痛，腹痛特点多呈间歇性发作性剧烈腹痛，部位主要位于上腹/脐周，可伴腰背部放散，腹部查体多无固定压痛点，且出现症状与体征不平行;另外1例无腹痛患者主要表现为反复呕吐。26例(72.2%)患者临床上出现腹痛、恶心呕吐、排气排便减少等肠梗阻表现，其中6例 (16.7%)患者因腹痛、肠梗阻行腹腔镜或剖腹探查手术共7次，术后仍有腹痛、肠梗阻发作。

神经精神症状:本组AIP患者中30例 (83.3%)出现明显的神经精神症状，包括中枢神经症状、周围神经症状、精神症状和自主神经症状 (图1)。其中中枢神经症状主要包括不同程度的意识障碍 (11例)、抽搐 (13例)、呼吸麻痹 (3例)等;周围神经症状包括四肢及腰背部疼痛 (14例)、偏瘫 (1例)、吞咽困难等球麻痹表现 (2例)、排尿障碍 (2例);精神症状包括焦虑、躁狂、抑郁、谵妄 (7例);此外，18例 (50%)患者出现发作时血压升高、心率增快等自主神经症状。

尿色加深:36例患者中有13例 (36.1%)主诉发病时尿色加深。

疾病诱因:AIP患者急性发作时部分可追溯到明确的诱因，在本组AIP患者中24例 (66.7%)提示存在至少一种可能的诱发因素，包括月经17例、感染5例、药物 (应用中药、流感疫苗、避孕药)3例、不当饮食2例、妊娠1例、饥饿1例;另外12例患者诱因不明确。

图1急性间歇性卟啉病患者神经精神症状谱

误诊疾病:AIP临床表现谱广，无典型和特异性表现，常被误诊为其他急腹症或神经精神疾病而延误诊治。本组患者在诊断AIP前曾被诊为消化系统疾病(肠梗阻23例、胃炎4例、阑尾炎1例、胰腺炎1例、胆结石1例、肠系膜上动脉压迫1例、腹痛待查1例)、神经系统疾病 (癫痫5例、中枢神经系统感染1例、脑病1例、周围神经病变1例、抑郁症1例)、低钠血症6例和系统性红斑狼疮1例。

家族史:AIP是常染色体显性遗传病，在本组患者中仅有6例 (16.7%)可追问到卟啉病家族史。

实验室及影像学检查

卟啉代谢检测:本院有关卟啉代谢方面的检测项目包括尿PBG、尿卟啉和血红细胞游离原卟啉。33例患者行尿PBG检测，均为阳性;35例行尿卟啉检测，其中24例阳性，11例阴性;29例行血红细胞游离原卟啉检测，其中25例阳性，4例阴性。部分患者的尿液在阳光下暴晒出现尿色加深变红 (图2)。

血常规:14例 (38.9%)患者血常规中白细胞偏低，白细胞计数为 (2.9±0.7)×109/L(1.6×109/L～3.9×109/L)，2例 (5.6%)患者白细胞偏高，20例(55.6%)白细胞正常;28例 (77.8%)患者合并不同程度的贫血，血红蛋白为 (97.1±15.3)g/L(67～119 g/L)，其中轻度贫血 (90～119 g/L)19例，中度贫血 (60～89 g/L)9例;5例 (13.9%)患者合并血小板减低，血小板计数为 (71.4±16.8)×109/L(49× 109/L～94×109/L)。

肝功能:AIP为肝性卟啉病，代谢产物可蓄积于肝脏，造成肝功能异常。36例患者中28例 (77.8%)出现肝功能异常，表现为谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶升高，胆红素基本正常。谷丙转氨酶水平 (112.3± 57.7)U/L(56～310 U/L)，其中13例轻度异常 (41～100 U/L)，14例中度异常 (101～300 U/L)，1例明显异常 (＞300 U/L)。

电解质:本组患者中出现的电解质明显异常为低钠血症，合并低钠血症者28例 (77.8%)，血钠水平(118.2±24.6)mmol/L(94～134 mmol/L)，其中5例轻度低钠血症 (130～134 mmol/L)，9例中度低钠血症 (120～129 mmol/L)，14例重度低钠血症(＜120 mmol/L)。

消化道相关检查:本组患者因多合并腹痛等消化道症状而进行多项消化道相关检查，其中22例患者行立位腹平片检查，18例提示肠腔积气或气液平，4例正常;16例患者行腹盆CT检查，9例提示结肠积气、积液或胃潴留，1例提示空肠上段十二指肠升段肠壁增厚，1例提示末端回肠回盲部点状强回声，1例提示4、5组小肠局限性肠管扩张，肠壁异常强化，4例正常;15例患者行胃镜检查，5例提示反流性食管炎/胆汁反流，10例提示慢性浅表性胃炎或伴糜烂;11例患者行结肠镜检查，1例提示直肠溃疡，1例提示脾曲肠管成角，9例正常;6例患者行消化道造影检查，5例提示低张力胃或胃肠蠕动减慢，1例正常;此外，1例患者行小肠镜检查，1例行胶囊内镜检查，1例行磁共振胰胆管造影，均显示正常。所有患者均未诊断明确消化道器质性疾病。

神经系统相关检查:20例患者因伴有神经精神症状行神经系统相关检查，8例行头颅CT检查 (6例正常、1例脑水肿、1例左侧脑室受压)，15例行头颅磁共振检查 (7例正常、8例有异常信号)，7例行脑电图检查 (1例正常、6例轻度异常)，5例行腰椎穿刺(基本正常)，12例行肌电图检查 (7例正常、4例神经源性损害、1例肌源性损害)，1例行喉镜检查，提示声带麻痹。

基因突变

因AIP是遗传代谢疾病，本组患者中有8例进行了基因检测，结果均检测到PBGD不同位点的基因突变，其中5例在家系筛查中亦发现突变基因携带者，1例基因携带者发病，另4例携带突变基因但未发病 (表1)。

图2急性间歇性卟啉病患者尿液经过阳光暴晒后颜色加深变红 (左:阳光暴晒前;右:阳光暴晒后)

表18例急性间歇性卟啉病患者和/或家系中卟胆原脱氨酶基因突变位点

治疗与转归

治疗方面，有明确诱因者祛除诱因 (如终止妊娠、避免行经、停用可疑药物、控制感染)，输注葡萄糖250～300 g/d或高碳水化合物饮食，2例患者使用血红素治疗，4例患者因呼吸肌麻痹行气管插管、呼吸机支持，低钠血症患者予限水及高钠饮食，同时予止痛、抗癫痫、保肝、控制血压心率等对症处理。大多数患者经上述治疗腹痛、四肢疼痛、癫痫等症状好转出院，仅1例因严重低钠血症、抽搐致植物状态。

讨论

卟啉病又称紫质病，根据血红素合成途径中特异酶的缺陷可将卟啉病分为8型，临床上最常见的3种类型包括AIP、迟发性皮肤型卟啉病 (porphyria cutanea tarda，PCT)和原卟啉病。根据血卟啉的生成部位，卟啉病又分为红细胞生成性卟啉病和肝性血卟啉病，AIP属于肝性血卟啉病。AIP的缺陷酶是PBGD，属常染色体显性遗传病，发病率约为5/10万［1］，其中瑞典北部地区发病率最高，约为60/10万～100/10万［2］，国内尚未见有关AIP发病率的报道，多为散发病例;发病年龄20～40岁;女性发病多于男性 (约为3∶2)。本组AIP患者主要为育龄期女性。AIP常见的诱因包括月经、妊娠、药物 (如乙醇、巴比妥类、磺胺类、雌激素等)、热量摄入不足、感染、应激等。因多种药物可诱发AIP的发作，建议临床中予AIP患者药物治疗处方时参考美国卟啉病基金会网和欧洲卟啉病网的建议。

AIP的临床表现谱广，症状不特异，因此可导致临床诊断的延误或误诊。AIP的发病特点如其定义所示为“急性”、“间歇性”发作，最常见的临床表现为胃肠道和神经系统症状。腹痛是AIP最常见也是最早期出现的症状，约85%～95%的AIP患者在急性发作时出现腹痛［3］，腹痛多较剧烈、持续、位置不固定，有时伴有便秘、腹胀、恶心、呕吐及肠梗阻征象，肠鸣音可降低。本组患者中97.2%出现腹痛，72.2%表现为肠梗阻，但经过多项消化系统检查，并未发现机械性梗阻和血运性梗阻的证据，且在消化道造影等检查中往往提示低张力胃或胃肠道蠕动减慢，故这部分患者的肠梗阻考虑为动力性梗阻。因患者腹痛发作“急”且“重”，往往被误诊为急腹症，如“肠梗阻”、“阑尾炎”、“胰腺炎”等，且部分患者因反复肠梗阻不能明确病因而行不必要的手术治疗。

神经系统症状是AIP的另一大症状群，机制是PBG作用于神经系统而产生的症状，临床上可以表现为周围神经病 (感觉和运动神经病，症状包括四肢疼痛、麻木、无力等)、自主神经症状 (80%患者出现心动过速［4］，也可出现高血压、出汗、烦躁不安、震颤等)、中枢神经系统症状 (抽搐、意识障碍，此外抗利尿激素分泌失调综合征所致低钠血症亦较常见［5］)和精神症状 (失眠、焦虑、烦躁、兴奋、幻觉、谵妄等)。神经系统表现亦不特异，临床中需警惕与其他神经系统疾病的鉴别，如脑病、中枢神经系统感染、精神疾病等。本组患者合并神经系统症状者约83.3%，其中以自主神经症状、意识障碍、抽搐、四肢疼痛无力和精神症状为著。AIP继发出现低钠血症的原因主要是具有神经毒性的卟啉前体物质积聚，作用于无血脑屏障保护的下丘脑，导致抗利尿激素的分泌失调，而使体内水分潴留、尿钠增加以及出现稀释性低钠血症 (即抗利尿激素分泌失调综合征)。本组患者中有77.8%合并不同程度的低钠血症，以中重度低钠血症为主，且低钠血症越明显，患者整体临床表现也越重。

当有中枢神经系统受累时磁共振可能出现相应改变，有学者认为可能与血管痉挛相关，出现与后白质脑病综合征类似的表现［6-8］，以皮质和皮质下受累为主，多为对称性，部分病变具有可逆性。北京协和医院袁晶等［8］报道的6例有中枢神经受累的AIP患者中，4例磁共振表现为皮质及皮质下白质病变，以白质受累为主，2例为对称性深部灰质核团病变。

AIP患者急性发作时，血红素代谢途径中因PBGD缺乏，导致上游代谢产物增加，故尿PBG、尿卟啉和尿δ-氨基-r-酮戊酸 (aminolevulinic acid，ALA)可以升高，尤以尿PBG的诊断敏感性和特异性最高，本组患者中33例行尿PBG检测者均为阳性。故对于临床上出现不好解释的腹痛、呕吐、便秘、肌无力、四肢疼痛、精神症状，甚至抽搐、意识障碍者，如同时伴有贫血、肝功能异常、低钠血症，结合尿PBG检测阳性，临床上拟诊AIP，及早予以干预治疗，可进一步行基因检测等确诊并分型。此外，因尿PBG在紫外线光照作用下可转变为发出红色荧光的尿卟啉和卟胆素，故尿液在阳光暴晒下变为暗红色/酒红色，亦有一定的诊断提示作用，该方法可用于无条件进行尿卟啉、尿PBG检测的基层单位。

AIP是遗传性PBGD缺乏所致疾病，故确诊的金标准是基因检测。AIP的遗传方式为常染色体显性遗传，目前报道的有关AIP的基因突变位点超过300个，但该病基因外显率低，故部分患者携带基因但不发病，本组患者中检测到4例患者家系中携带基因但无临床表现者。而且目前无证据表明基因型和表型存在必然关联，即某些突变并不提示疾病的严重程度，疾病的严重程度受环境和其他因素的影响，即使家系中携带同一致病基因，临床表现亦可有很大不同［9］，本组病例1即为此种情况。在本组患者中另有3例检测到了PBGD基因突变，但未得到家系标本。故对疑诊AIP患者，在有条件进行基因检测的医院，建议行PBGD基因测定，以明确诊断，并对家系进行筛查，对携带基因者进行随访，避免诱因出现，并在出现AIP症状后予以及早干预。

AIP目前尚无根治性的治疗手段。积极寻找并祛除诱因很重要，利于缩短病程、避免复发，本组约47.2%患者的急性发作与月经周期相关，部分患者应用促性腺激素释放激素类似物控制行经来避免急性发作。药物治疗方面，可输注血红素，通过负反馈调节减少卟啉前体的产生，能够缩短病程、减轻症状，但该药价格昂贵且目前国内无法获得该药。此外，高糖饮食或输注高糖 (每日300 g左右)可以抑制ALA合成酶生成，起到一定的治疗作用，对于轻症者常能完全缓解症状，重症者作用有限。其他主要是对症支持治疗，积极纠正低钠血症、保肝、止吐、止痛、控制血压心率和营养支持治疗，合并癫痫者可应用加巴喷丁和左乙拉西坦控制症状，合并呼吸肌麻痹者积极予以气管插管呼吸支持。多数患者经过上述治疗，急性发作症状能够缓解，部分患者会有症状遗留，发展为慢性卟啉病;亦有部分重症患者急性发作时即是致命性的。

因此，早期识别诊断、早期处理AIP患者对降低误诊率、改善预后至关重要。希望将来在中国有更多的医生关注该疾病，获取其流行病学资料，并对更多患者及家系基因进行检测和筛查，获取其基因遗传学资料。

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Clinical and Genetic Characteristics of 36 Patients with Acute Intermittent Porphyria

LI Xiao-qing1，LIU Gang2，SHU Hui-jun1，WU Dong1，NIE Guang-jun2，QIAN Jia-ming1

1Department of Gastroenterology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China2CAS Key Laboratory for Biological Effects of Nanomaterials and Nanosafety，National Center for Nanoscience and Technology，Chinese Academy of Sciences，Beijing 100190，China

ObjectiveTo investigate the clinical and genetic characteristics of acute intermittent porphyria(AIP)．MethodsThirty-six patients diagnosed with AIP and hospitalized in Peking Union Medical College Hospital from December 2006 to October 2014 were enrolled in our study．We analyzed the clinical data of the 36 patients retrospectively，summarizing the clinical manifestations，laboratory test results，treatments and outcomes．Gene mutations of some patients were analyzed．ResultsAmong the 36 AIP patients，32(88.9%)were females．The average age was(27.2±6.3)years．Most of the patients visited Gastroenterology Department and Emergency Department．At presentation，35 patients(97.2%)had abdominal pain varying in severity，30 (83.3%)manifested obvious neuropsychiatric symptoms and 13(36.1%)complained of dark-colored urine．Positive urinary porphobilinogen(PBG)in onset was of diagnostic value．In addition，the number of patients having anemia，abnormal liver function，or hyponatremia was 28(77.8%)each．Eight patients who received genetic testing were detected with mutation at different sites in the gene coding porphobilinogen deaminase(PBGD)．ConclusionsMost of the AIP patients in our study were females of childbearing age．The main manifestations are abdominal pain，neuropsychiatric symptoms，and dark-colored urine．Urine PBG test is helpful in diagnosis．Genetic detection of patients and their families is highly important for the diagnosis and family screening of this condition．Early recognition，intervention and family screening may improve the prognosis of AIP patients．

acute intermittent porphyria;clinical;genetic;early recognition

QIAN Jia-mingTel:010-69155019，E-mail:qianjiaming1957@126．com

R445.1

A

1674-9081(2015)02-0110-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.02.007

2014-12-10)

钱家鸣电话:010-69155019，E-mail:qianjiaming1957@126．com