复方替沙坦片的制备及稳定性考察

毛新付

【摘 要】 目的：探讨复方替米沙坦片的制备工艺并考察其稳定性。方法：采用双层压片工艺，根据氢氯噻嗪溶出度，制备成稳定氢氯噻嗪层；根据替米沙坦的崩解时限及脆碎度，选择辅料制备替米沙坦层；稳定性实验处理样品后采用高效液相色谱法测定复方替米沙坦的含量以观察片剂的稳定性。结果：采用最佳处方工艺制备的复方替沙坦片，通过高效液相色谱法测定氢氯噻嗪和替米沙坦含量的回收率分别为99.24%和99.87%。结论：采用最佳处方工艺制备复方替沙坦片，质量稳定，可为复方替米沙坦片的贮存条件及药片有效期提供依据。

【关键词】 替米沙坦；氢氯噻嗪；双层片工艺；稳定性

【中图分类号】R943 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2015）07-0116-02

高血压是一种以动脉血压升高为特征，伴有心、脑、血管等器官功能性改变或器质性改的全身性疾病。根据《中国心血管病报告2013》显示[1]，目前我国心血管病患者2.9亿，其中高血压患者2.7亿，心血管病已成为我国面临的重大的公共卫生问题。因此研制、开发新型降压药对高血压患者具有重要意义。沙坦类作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类主要药物，是治疗高血压病及心肾疾病等具有重要临床价值的一线药物。本次实验研究双层复方替米沙坦片制备并考察其稳定性。

1 仪器与材料

1.1 仪器 Rc-806溶出仪（天津因赛科技发展有限公司）；AUW220万分之一电子天平（日本岛津）；Agilent HP1100高效液相色谱仪及其工作站；ZPW21B旋转式压片机（上海天峰制药设备有限公司）；DZF-6050真空干燥箱（上海一恒）。

1.2 材料 替米沙坦（批号：G20130629，天津怀仁制药有限公司），氢氯噻嗪（批号：B1420208634，广东三才医药集团有限公司）。PH102微晶纤维素、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮、食用乙醇、食用氢氧化钠、柠檬黄、硬脂酸镁、葡甲胺均符合国家药用标准。乙腈为色谱纯；水为超纯水；其余试剂均为分析纯。

2 药品制备

2.1 处方 内层：微晶纤维素75.0g，乳糖30.0g，聚乙烯基吡咯烷酮2g，硬脂酸镁1g，氢氯噻嗪12.5g。外层：水20ml，微晶纤维素120.0g，乳糖30.0g，食用乙醇180ml，氢氧化钠8.0g，柠檬黄0.025g，硬脂酸镁3.0g，葡甲胺5.0g，替米沙坦40.0g。

2.2 制备工艺

[JP4]2.2.1 氢氯噻嗪层制备 将微晶纤维素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮及氢氯噻嗪混匀，加入适量乙醇，过20目制粒，于60℃真空干燥箱中干燥1h，18目筛制整粒，外层加入硬脂酸镁混匀。

2.2.2 替米沙坦层制备 乙醇溶液中溶入氢氧化钠，加入葡甲胺、替米沙坦，60℃真空干燥箱中减压浓缩，干燥得替米沙坦盐粉备用。将乳糖、微晶纤维素混匀加入到柠檬黄水制备的水溶液中，过20目筛制粒，60℃真空干燥箱中减压浓缩，干燥4h，过40目筛制整粒，加入硬脂酸镁、替米沙坦盐粉混匀。

2.2.3 压片 按2010版《中国药典》要求将氢氯噻嗪层与替米沙坦层压8mm冲模制成椭圆形双层片1000片，每片含氯氯噻嗪12.5mg、替米沙坦40mg。脆碎度测试均符合2010版《中国药典》要求。

3 稳定性测定方法与结果

3.1 色谱条件 Agilent C18（150mm×4.6mm/5um）色谱柱；流动相：乙腈-0.05mol/l pH4.0的磷酸盐缓冲液；洗脱梯度：0～25min乙腈从15%递增至60%，25～40min乙腈从60%递减至15%；流速1.3ml/min；波长271nm[2]；柱温40℃；进样量20μl[3]。

3.2 测定方法

3.2.1 对照溶液制备 取适量氢氯噻嗪和替米沙坦经流动相溶解制成氢氯噻嗪0.125mg/ml、替米沙坦0.4mg/ml，取复方替米沙坦片20片，研细后称取，流动相溶解制成含氢氯噻嗪0.125mg/ml、替米沙坦0.4mg/ml，分别取20μl样品注入高效液相色谱仪。采用外标法峰面积计算。

3.2.2 检出限测定 在上述色谱仪条件下，取对照溶液及供试溶液，按信噪比3∶1测定最低检出限，信噪比10∶1测定最小定量限，测得氢氯噻嗪最低检出限0.005μg/ml，最小定量限0.015μg/ml，替米沙坦最低检出限0.001μg/ml，最小定量限0.003μg/ml。

3.2.3 线性与范围 精确称取氢氯噻嗪0.0132g和替米沙坦0.0394g，流动相溶解于100ml容量瓶中，再分别取0.50、1.0、3.0、6.0、10.0ml稀释至50ml容量瓶中，摇匀后取20μl标准液注入高效液相色谱仪中，以峰面积计算物质浓度，峰面积与物质浓度呈线性正相关，相关系数分别为0.9999和0.9998。

3.2.4 精密度测定 在上述色谱条件下，连续进样6次，测定氢氯噻嗪与替米沙坦峰面积，测得相对标准偏差分别为0.56%和0.42%。

3.2.5 加样回收率测定 取制备前氢氯噻嗪及替米沙坦溶液，制成高（90%）、中（70%）、低（50%）三种浓度样品，摇匀后取20μl样品注入高效液相色谱仪。采用外标法峰面积计算，氢氯噻嗪和替米沙坦三种不同浓度样品回收率平均为99.24%、99.87%。

3.2.6 稳定性实验[4] 取足量样品，分别于加速试验（温度40℃，湿度70%）及长期试验（温度25℃，湿度60%）条件下分别放置0、1、2、4、6个月测定。

3.3 结果 采用双层压片法，微晶纤维素、乳糖、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸镁、氢氯噻嗪、水、食用乙醇、氢氧化钠、柠檬黄、葡甲胺、替米沙坦等可制成复方替米沙坦片，并符合《中华人民共和国药典》（二部）的要求。经加速试验及长期试验处理，氢氯噻嗪和替米沙坦6个月降解百分数均小于1.0%，可将有效期定为2年。

4 讨论

替米沙坦是新型ARB类抗血压药物的一种，具有半衰期长，降压时间长的特点，同时对心血管受体等其它受体无抑制作用，也不与其它受体或通道结合或阻断，是一种高效、长效、低毒的ARB类降压药。氢氯噻嗪作为利尿、降血压的噻嗪类药，主要通过改变肾小管的重吸收，使钠盐与氯化物等量排泄，减少血容量，促使血浆中肾素活性增强，醛固酮分泌增多，降低血钾浓度，肾素-醛固酮系统与血管紧张素Ⅱ密切相关。应用噻嗪类与ARB类药物替米沙坦联用，能减少血钾流失，协同降压，降低单一药物的副作用，延缓人体耐药性。

氢氯噻嗪与替米沙坦联合制成复方片剂协同降压，机制互补，生物利用度好。但氢氯噻嗪耐光及耐碱性差，替米沙坦在酸、碱、热、光等条件下稳定。本次使用高效液相色谱法测定复方替米沙坦片，其杂质主要来源于氢氯噻嗪的降解。根据替米沙坦溶于碱性水而难溶于水，氢氯噻嗪在碱性条件下易降解的特性，将两种药物制成双层复方片，有效保证两种药物降血压作用，延长药片的贮藏期，为治疗高血压提供更安全有效的药物。

参考文献

[1]陈可冀，刘玥.2013年中美国家心血管病报告要点对比解读及其启示[J].中国中西医结合杂志，2013， 33 （3）：293-297.

[2]林冬青，李梅.高效液相色谱法测定复方缬沙坦片溶出度[J].首都医药，2001，7（7）：40.

[3]方建国，潘学晖，王文清，等.高效液相色谱法测定脉君安胶囊葛根素与氢氯噻嗪含量[J].医药导报，2008，27（5）：592-593.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录199-201.

（收稿日期：2015.01.09）