老年慢性肾脏病患者铁调素与骨形态发生蛋白-2关系

蒋娟娟 高雪艳 刘燕 周丽萍 陈燕 申志祥

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)已经成为危害人类健康和生命的常见病，老年CKD患者的患病率也日益增加，现已是影响老年人生活和医疗费用的常见疾病。肾性贫血、肾性骨病均为慢性肾功能不全患者常见的并发症，常在CKD进展至3期后发生。近来研究发现CKD患者贫血纠正后，甲状旁腺激素(PTH)等骨代谢指标可不同程度改善;纠正PTH异常后，CKD贫血患者的血红蛋白(Hb)水平可上升［1］，提示CKD患者血色素代谢和骨代谢可能相关，二者间可能通过某些因子调节，协调二者水平变化。近来研究表明铁调素(hepcidin)是铁代谢重要的调控激素，可作为铁储存和铁循环的调控激素发挥着重要作用。骨形态发生蛋白-2(BMP-2)是目前研究和应用最广泛的成骨生长因子之一，它可以在体外诱导间充质干细胞向成骨细胞分化，体内诱导骨形成，是骨生长、发育和修复过程中关键的调节因子。因此本研究选择BMP-2作为骨代谢指标，探讨老年CKD患者铁调素与BMP-2两者的关系探讨。

1 对象与方法

1.1 对象 随机选择在江苏省老年医院门诊随访的老年患者(年龄＞65岁):非透析CKD 1～3A期组30例，非透析CKD 4～5期组30例，健康体检者30例为对照。具体分期按照K/DOQI修正的CKD分期方法确定。90例患者中男66例，女24例，年龄66～93岁，平均(76.84±9.73)岁。所有患者均签署知情同意书。

1.2 患者纳入及排除标准 年龄＞65岁，未行血液净化或腹膜透析替代治疗，接受或未接受促红细胞生成素(EPO)及铁剂治疗。排除标准:其他病因所致贫血，Hb＜70 g/L，近期有感染、活动性出血、输血、恶性肿瘤、肝脏病变、急性心衰及慢性缺氧性疾病等。

1.3 临床资料 收集患者的性别、年龄、身高、体质量、合并疾病、治疗方案、原发疾病及病理类型。

1.4 标本采集 禁食8～12 h后，次日清晨抽取空腹静脉血检测红细胞计数(RBC)、Hb、红细胞比容(Hct)、血清铁、、血清铁蛋白(SF)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、Ca、P、全段甲状旁腺激素(iPTH)、超敏 C反应蛋白(hs-CRP)、铁调素、BMP-2。

1.5 检测方法 采用全自动生化分析仪测定SF、BUN、Scr、Ca、P、RBC、Hb、Hct;采用免疫反射比浊法测定hs-CRP;采用放射免疫法测定iPTH;采用酶联免疫吸附法双抗体夹心法定量测定铁调素等。eGFR采用修订的MDRD公式计算。

1.6 统计学处理 应用SPSS 16.0软件作统计学分析。计量数据以均数±标准差表示，多组间均数比较应用单因素方差分析，两两比较采用LSD法，相关分析应用Pearson相关分析，多元线性回归分析影响因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间临床资料比较 CKD 2组间BMI、eGFR、BUN、Scr比较有统计学差异(P＜0.05)。见表1。体表面积矫正后，CKD 2 组间 BMI、eGFR、BUN、Scr、Ca、P、BMP-2比较有统计学差异(P＜0.05)。见表2。

2.2 铁调素与临床指标Pearson相关性分析 研究显示CKD患者血清铁调素水平与eGFR呈负相关(r=－0.484，P=0.014)，血清铁调素水平与 BUN、Scr、Ca、P、BMP-2 呈正相关(r=0.45、0.377、0.582、0.514、0.947，P 均 ＜0.05)。

2.3 铁调素与相关指标的多元逐步回归分析 以铁调素为应变量，以 RBC、Hb、Hct、BUN、Scr、SF、BMP-2为自变量进行多元逐步回归分析。结果显示CKD患者血清SF、BMP-2与铁调素水平密切相关。见表3。

表1 3组患者临床资料比较(±s)

表1 3组患者临床资料比较(±s)

注:与CKD 1～3A期组比较，*P＜0.05，△P＜0.05

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表2 体表面积矫正后CKD 2组患者的临床资料比较(±s)

表2 体表面积矫正后CKD 2组患者的临床资料比较(±s)

注:与CKD 1～3A期组比较，*P＜0.05

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表3 铁调素与相关指标的多元逐步回归分析

3 讨论

铁调素是一种由血液中分离出来的具有抗菌活性的小分子多肽。肾脏是分泌铁调素的场所，也是铁调素的排泄器官。铁调素的表达调节与铁水平、炎症、缺氧、运动等机体多种状态有关，它能促使铁转运蛋白降解增多，减少小肠对体外铁的吸收，减少网状内皮系统巨噬细胞对体内铁的释放，维持铁稳态极其重要的激素，已有研究表明铁调素在慢性肾衰竭、血液透析患者贫血调节中起重要作用［2］。

既往研究报道显示CKD非透析患者铁调素水平与eGFR无关［3］，本研究结果表明血清铁调素水平与eGFR呈负相关，与近来国内大多数文献报道结果一致［4］。另外，相关分析显示血清铁调素水平与BUN、Scr呈正相关，提示随着CKD进展，eGFR水平下降、BUN及Scr水平上升，铁调素水平逐渐升高。

本研究中CKD 4～5期患者血清铁调素水平逐渐升高，同时SF水平逐渐降低，本研究中二者未出现明显相关性，可能与部分患者已补充了铁剂、EPO等纠正贫血有关，亦可能与研究对象数量较小有关。本研究对象排除了明确感染的人群，研究结果显示CKD 1～3A期、CKD 4～5期2组CRP数值分别为(2.22±0.39)mg/L、(3.74 ±1.53)mg/L，2组数值均无显著升高，2组之间无明显统计学差异(P＞0.05)。有报道显示CKD 3～4期患者已存在微炎症状态，CRP升高，其机制可能与炎症细胞因子清除减少以及毒素相关［3］。本文未观察到此现象，可能与筛选研究对象、分组及研究对象数量偏少有关，有待以后研究进一步证实。

Wu等［5］研究显示铁调素调节蛋白(hemojuvelin，HJV)是BMP信号的协同受体，HJV作为BMP4/BMP2的复合受体，使BMP激活后促进转化生长因子家族成员配体(SMAD1/5/8)发生磷酸化，刺激铁调素基因的表达。Truksa 等［6］、Zhao 等［7］证实 HJV-BMP/SMAD信号通路可独立于HFE、TfR2、IL-6来调节铁调素表达。BMP家族其他因子亦参与铁代谢调节，如Enns等研究显示铁负荷增加时，BMP-6等信号通路亦通过活化(SMAD1/5/8)发挥作用。

综上所述，既往研究显示铁调素在CKD中调节血色素水平，参与贫血调节;本研究显示血清铁调素水平与 BMP-2呈正相关，随着CKD进展，BMP-2、铁调素同步升高，提示铁调素可能与骨代谢指标BMP-2等有关。铁调素可能通过调节BMP-2等，参与骨代谢调节，目前进一步机制并未明确，还需进一步研究证实。

［1］Parrow NL，Fleming RE.Bone morphogenetic proteins as regulators of iron metabolism［J］.Annu Rev Nutr，2014，34(1):77-94.

［2］Means RT Jr.Hepcidin and iron regulation in health and disease［J］.Am J Med Sci，2012，345(1):57-60.

［3］Peters HP，Laarakkers CM，Swinkels DW，et al.Serum hepcidin-25 levels in patients with chronic kidney disease are independent of glomerular filtration rate［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，25(3):848-853.

［4］张妍，周晓玲，陈孟华.终末期肾脏病患者血清中铁调素的水平变化及其与铁代谢的关系［J］.中国血液净化，2011，10(7):371-375.

［5］Wu X，Yung LM，Cheng WH，et al.Hepcidin regulation by BMP signaling in macrophages is lipopolysaccaharide dependent［J］.PloS One，2012，7(9):e44622.

［6］Truksa J，Peng H，Lee P，et al.Bone morphogenetic 2，4，and 9 stimulate murine hepcidin 1 expression independently of Hfe，transferrin receptor 2(Tfr 2)，and IL-6［J］.Proc Natl Acad Sci，2006，103(27):10289-10293.

［7］Zhao N，Zhang AS，Enns CA.Iron regulation by hepcidin［J］.J Clin Invest，2013，123(6):2337-2343.