脂蛋白（a）与链球菌性感染的临床相关研究

李永余，李秋兰，李国花，彭钦华，王明辉，林智强，陈镜清，陈晓婷，曾婉莲

（1.福建省晋江市医院，福建医科大学附属第二医院晋江分院，福建晋江362200；2.福建医科大学附属第二医院，福建泉州362000）

脂蛋白（a）与链球菌性感染的临床相关研究

李永余1，李秋兰2，李国花1，彭钦华1，王明辉1，林智强1，陈镜清1，陈晓婷1，曾婉莲1

（1.福建省晋江市医院，福建医科大学附属第二医院晋江分院，福建晋江362200；2.福建医科大学附属第二医院，福建泉州362000）

目的从临床角度探察Lp（a）在炎症与动脉硬化间的作用。方法 对895例病人行血清Lp（a）及ASO水平检测，结果按年龄、性别分组，SPSS17.0统计分析。结果 不同组别之间病人的Lp（a）水平存在显著性差异，并随ASO的增高呈先升后降变化。结论 Lp（a）通过GAS－SEN途径取得炎症与动脉硬化进程的联系。

脂蛋白（a）；抗链球菌溶血素O；动脉粥样硬化

（Chin J Lab Diagn，2015，19：1711）

高居发病率和病死率排行榜前列的心脑血管疾病以动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）为病理基础，机制至今未明；相对脂质浸润、平滑肌增殖、损伤反应等假说，炎症学说虽然在血栓基础上提高了临床解释合理性，却也至今没有明确的演进证据。近年，许丽萍关于脂蛋白（a）［lipoprotein（a），Lp（a）］竞争性抑制纤溶酶原（plasminogen，Plg）与A群链球菌（group A streptococcus，GAS）表面α－烯醇化酶（surfaceenolase，SEN）结合及激活的发现［1］可能对AS进展及外源性感染等方面具有特别重要的启示意义，本文拟从临床实际角度对之进行观察，报告如下：

1 材料和方法

1.1 标本来源 2012年1月至2014年6月在某院就诊并同时检测血清抗链球菌溶血素O（Anti－Streptolysin O，下称ASO）及Lp（a）的病人895例：年龄2－91岁，平均51.2±18.2岁，其中男性399人、平均50.4±17.5岁，女性496人、平均51.9± 17.3岁；其中进行治疗前后比较病例21例，年龄28～75岁，平均53.7±14.2岁，其中男性13人、女性8人。

1.2 测定方法 采集受检者空腹静脉血3－5ml，1h内分离血清标本；Lp（a）检测使用罗氏全自动生化分析模块P800及原装配套的试剂（免疫透射比浊法）及标准品CFAS－Lp（a）、质控品Lp（a）－Control SetⅠ／Ⅱ等，ASO检测使用西门子特定蛋白仪BNProSpec及原装配套的试剂（免疫散射比浊法）及标准品、N／T风湿病质控品SL1／2等，均严格执行标准操作及全程质量控制，具有测定可溯源性［2］。

1.3 统计方法 Lp（a）测定数据按ASO水平高低分为四组，各组再根据年龄、性别细化，统计分析采用SPSS17.0软件ANOVA检验及配对T检验。

2 结果

2.1 ASO－LPA相关观察 如表1所示。不同组别之间病人的Lp（a）水平存在显著性差异（F值5.3890，P＜0.01），总体人群随着ASO水平增高Lp（a）呈先升后降的变化；细化分析可见在性别间的拐点存在不同（图1），男女患者Lp（a）急剧下降的ASO滴度拐点分别为100IU／ml和200IU／ml。

进一步的年龄段间细化分析（如图2），以ASO水平分组（参考组：正常人群，阴性组＜55IU／ml，阳性组≥100IU／ml，临界组：55－99IU／ml）观察发现，上述变化在男性患者中有比较一致地明显反应，而女性则不然，除青春期（15－24岁）外，整个生命进程相对平缓。

表1 不同ASO组别患者的Lp（a）水平 ［单位：ASO IU／ml、Lp（a）mg／L］

2.2 治疗前后比较观察 临床病例ASO及Lp（a）水平治疗前分别为127.2±64.4IU／ml和599.6± 815.5mg／L，在抗风湿综合治疗后为75.5±56.6 IU／ml和372.8±413.2mg／L，差值52.7±10.7 IU／ml和226.8±410.6mg／L，差别有明显意义（t＝5.378、2.657，P值均＜0.05）。

图1 不同ASO水平的LP（a）变化

图2a 不同年龄男性ASO水平与LP（a）值的关系

图2b 不同年龄女性ASO水平与LP（a）的关系

3 讨论

3.1 GAS是人类感染的主要致病菌之一，可经呼吸系统及皮肤等浅表黏膜侵袭感染造成不同程度的损害，如咽炎、扁桃体炎、猩红热、风湿性关节炎、类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）、肾病综合症等疾病；大量临床证据和流行病学调查表明其中涉及全身性炎症反应的风湿性关节炎及类风湿性关节炎等患者心脑血管发病率和死亡率升高，且与炎症有很强的相关性，推测受多因素影响但“其中炎症反应起着最核心的作用”［4］。而Lp（a）作为一种动脉粥样硬化性心血管疾病（atheros clerotic cardio vascular disease，ACVD）独立危险因素的特殊脂蛋白［5］，人们对其病理生理机制知之尚少；故许丽萍在GAS利用Plg致病的研究基础上发现了Lp（a）通过GAS赖氨酸结合位点（lysinebindingsite，LBS）竞争性抑制Plg与SEN特异性结合及共孵育激活等［1］，提示GAS－Plg－Lp（a）三者的联结关系可能在AS与感染相互作用方面具有特别的意义；本研究通过ASO水平反映GAS感染程度及大批量临床调查，发现不同ASO水平患者之间Lp（a）水平存在着变化规律，同“急性炎症时Lp（a）明显增高且与心功不全程度紧密相关”的临床报道［6］等，强烈支持三者联结关系的重要性。

3.2 临床实验研究结合本地人群参考基线［3］进行研判，可见Lp（a）水平变化随着ASO滴度增加而呈现出先升高后降低的坡形现象，这与国内众多的Lp（a）单向性增长报告［7］不同，也对国外变化不一的文献［8］作了补充：这种随炎症程度不同的变化，前期升高主要源于急性相反应，而后期降低则是“消耗”性抗感染作用造成，即竞争性结合的GAS－Lp（a）更容易通过极低密度脂蛋白受体、清道夫受体等途径被单核巨噬系统所吞噬清除——这一方面支持许的Lp（a）抗感染作用观点；另一方面，炎症反应同时加速体内的脂蛋白氧化，GAS－Lp（a）、ox－Lp（a）及自身抗体等Lp（a）循环免疫复合物（IC）加重沉积部位血管的粥样硬化程度［9］，而持续感染也促进了机体Lp（a）合成水平，最终统一结果是高效致斑损害。

3.3 对照参考人群变化曲线中男性Lp（a）随着年龄增长较为平缓，在炎症过程中跟随ASO滴度的升高却有更明显波动的矛盾现象，其中尤以15－24岁青年男女组表现突出。倘若将这种性别变化差异结合AS及感染相关性风湿病等流行病学状况，可有两个提示：一Lp（a）具潜在抗感染作用，虽不能说明基础Lp（a）水平适度提升更有利，但在炎症反应中的剧烈变化无疑对感染后整体预后有着远期损害作用。二雌激素的Lp（a）调控并非单纯的降低作用［10］，而是维持和稳定，从而达到减轻Lp（a）的致斑可能；相似的类固醇激素在缓解患者症状的同时有Lp（a）水平大幅回落的现象，在小范围的临床治疗及朱赟等报告［11］中有了初步的观察。中小剂量激素能否类比性激素调节通过干预Lp（a）合成代谢在AS进程中有所贡献，有待进一步的探讨。

综上所述，临床分析支持Lp（a）通过SEN位点的竞争性结合取得外源性感染与AS进展的联系，协同肿瘤坏死因子－a（TNF－a）、白细胞介素－6（IL－6）等炎症因子刺激细胞吞噬及介导血管脂质结构改变，从而完成“与炎症、免疫反应、基因多态性、药物及传统的心血管危险因素”［4］间的复杂病理生理机制的联结；通过调节Lp（a）这一公认的独立危险因素，将降低AS对人类健康的危害，望能引起临床治疗与基础研究的注意。

［1］许丽萍.脂蛋白（a）与A群链球菌的相互作用［D］.内蒙古农业大学博士论文，2010.

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The Clinical Research of Lipoprotein（a）and group A Streptococcus Infections

LI Yong－yu，LI Qiu－lan，LI Guo－hua，et al.（Jinjiang Hospital，Fujian Medical University2nd Affiliated Hospital，Jinjiang362200，China）

ObjectiveTo investigate which atherogenic roles Lipoprotein（a）take by inflammatory pathway.Methods895clinical cases were took both Lp（a）and ASO tests by immunoturbidimetry，and made statistical data analysis with SPSS17.0.Results Showed large Lp（a）differences among the ASO levels，thay increased first and then decreased.Conclusion Lp（a）play apart in infection and atherosclerotic formation along GAS－SEN way.

Lipoprotein（a）；Anti－Streptolysin O；atherosclerosis

R378.1＋2

A

2014－07－22）

1007－4287（2015）10－1711－03

晋江市科技计划（2012－1－112）