大剂量缬沙坦对心力衰竭患者神经内分泌及心室重构的影响

2015-05-03钟庆华方胜先彭文君曾小林

中国药业 2015年11期

钟庆华，洪雷，方胜先，彭文君，曾小林

（广东省深圳市龙岗中心医院心血管内科，广东深圳 518116）

慢性心力衰竭（简称心衰）的基本发展机制是心室重构，改善心室重构，提高心功能，改善生活质量是根本的治疗目的[1]。缬沙坦是血管紧张素受体拮抗剂(ARB)，能在基础降压作用上，阻断肾素－血管紧张素－醛固酮系统，从而逆转心室重构，改善心功能[2]，在我国临床已大量应用，但由于用量较保守，对心室重构的逆转效果不佳。笔者观察了采用大剂量缬沙坦治疗慢性心衰，患者心功能、心室重构改善情况及安全性问题，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2013年1月至12月收治的慢性心力衰竭患者90例，诊断均符合中华医学会心血管分会的心力衰竭临床评定标准[3]，美国纽约心脏病协会（NYHA）分级Ⅱ～Ⅳ级，入选前均未给予血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、ARB治疗。其中男58例，女 32 例；年龄 45～62 岁，平均（52.4±5.3）岁；高血压性心脏病41例，冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）34例，高血压性心脏病合并冠心病6例，扩张型心肌病9例。按照随机数字表法将患者分为 A，B，C组，各30例。3组患者一般资料比较，无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

3组患者入选后均给予洋地黄、ACEI、利尿剂等抗心衰治疗，A组患者给予盐酸贝那普利片（规格为每片10 mg，北京诺华制药有限公司，国药准字 H20030514）口服，每日10 mg；B组患者给予缬沙坦胶囊（规格为每粒80 mg，北京诺华制药有限公司，国药准字H20040217）口服，每日80 mg；C组患者给予缬沙坦，前2周用量同 B组，待患者血压稳定后，倍增用量至每日160 mg，继续服用2周，观察血压平稳持续2周后加量至每日320 mg，分2次服用。3组均治疗6个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

3组患者开始治疗后持续跟踪随访6个月，密切观察低血压、心率异常、肾功能异常等不良反应发生情况，观察3组患者治疗前及治疗6个月后心功能及各指标改善情况、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)变化情况。心功能改善疗效标准[4]：显效为心功能恢复Ⅰ级或改善Ⅱ级；有效为心功能未达到Ⅰ级，但有所改善；无效为心功能降级或无改善。治疗前及治疗6个月后分别进行彩色多普勒超声检查，心脏功能指标包括心脏左室舒张末内径(LVEDD)、左室收缩末内径(LVESD)、短轴缩短率(FS)、心搏出量(SV)、左室射血分数(LVEF)。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计分析软件包进行处理。计量数据以±s表示，采用 t检验；计数数据采用 χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1和表2。3组患者用药期间均未发生明显药物相关不良反应，治疗6个月内随访均无1例出现心率、肾功能异常等，安全性良好。

表1 3组患者心功能改善疗效比较[例(%)]

表2 3组患者心功能指标、AngⅡ及BNP变化比较（±s）

注：与 A，B 组治疗后比较，P＜0.05。

指标 A组 B组 C组FS（% ）SV（mL）LVEF（% ）LVESD（mm）LVEDD（mm）AngⅡ（ng /mL）BNP（pg /mL）治疗后32.4±1.8*89.3±5.3*59.8±2.0*44.6±2.7*50.2±1.2*149.5±14.2*76.4±21.4**治疗前16.6±0.9 70.2±4.7 38.2±3.5 56.4±1.4 64.5±1.1 253.7±6.3 446.8±78.3治疗后25.1±0.8 80.2±3.9 52.4±2.7 50.1±2.8 58.2±2.9 186.4±11.5 234.5±65.4治疗前16.5±1.1 70.3±4.5 37.9±2.8 55.9±1.3 65.1±1.6 254.1±6.5 447.2±76.9治疗后25.3±0.9 80.4±3.8 53.1±3.1 50.3±2.1 57.9±2.4 253.5±6.8 446.9±75.8治疗前16.7±1.0 69.8±4.6 38.4±3.4 55.9±2.1 64.8±1.5 187.3±10.9 232.8±63.2

3 讨论

慢性心力衰竭的抗心衰治疗往往采用类似洋地黄类、利尿剂等药物，通过改善血流动力学快速缓解症状，但是对于疾病进展并无良好改善[5]。现代分子生物学研究发现[6]，心力衰竭发展的实质问题在于心室重构与神经内分泌、细胞因子激活两大因素，其中心室重塑为病情进展的基础，神经内分泌激活在发展过程中起了不良的调控作用。AngⅡ是肾素－血管紧张素系统中的主要效应器，能通过内分泌及自分泌等方式，作用于特异性受体，AngⅠ可在ACE作用下转化成AngⅡ，作用在平滑肌细胞上，使毛细血管前小动脉收缩，外周血管阻力增大，肾上腺素活性也可增大，肾近曲小管的钠吸收增强，醛固酮的分泌与合成增加，水钠潴留出现，钾排出增大，同时醛固酮的增加可导致血管平滑肌、心肌的增殖和肥厚重构，钾过低也可导致心肌细胞钾平衡缺失，心律失常猝死的几率大大增加[7]。人体内脏分泌的BNP是肾素－血管紧张素系统的拮抗物，分泌过多可导致血管平滑肌细胞收缩、血管扩张，同时抑制肾脏髓质集合管对钠转移，拮抗血管平滑肌细胞的增殖，对血管重构起到抑制作用；当心功能不全时，BNP的分泌量增大，临床常用BNP的升高作为慢性心力衰竭的预后不良标志[8]。

与传统的ACEI比较，ARB能同时阻断非ACEI途径的AngⅡ生成，对AngⅡ的阻断更彻底和完全，同时ARB并没有缓激肽所导致的血管神经性血肿、咳嗽等不良反应，耐受性更佳[9]。另外，ARB可以令AngⅡ在未被阻滞的AT2受体或其他AT受体作用前发生作用，因此可对心血管疾病的进展起到更好的效应。目前在国内应用中，由于担心低血压、肾功能等异常的发生，因此门诊给药剂量往往较低，以80 mg/d最常见[10]。由于剂量过小，血压控制尚可，但对心室重构的逆转效果欠佳。有研究分析，80 mg/d缬沙坦可有效减少心力衰竭恶化风险，但对死亡率并无统计学改善[11－12]。笔者采用平稳增量的方法给予患者320 mg/d的最终大剂量给药，30例患者血压波动较小，所有患者全部耐受，且在随访过程中未发现低血压及肾功能异常患者，可见大剂量缬沙坦临床耐受性及安全性良好；而对患者治疗后心脏彩超检查结果分析可见，大剂量缬沙坦对患者心室重构和心功能的改善较小剂量应用或ACEI治疗更明显，治疗6个月后FS，SV，LVEF水平明显增高，而LVESD及LVEDD下降也更突出，心室重构的逆转效果良好，AngⅡ水平有所下降，而BNP水平的显著下降也从神经内分泌的改善角度对其心功能改善效果给予显著表现。

综上所述，大剂量缬沙坦(320 mg/d)能明显改善左室功能重构，有效提高心功能，对血管紧张素及脑钠肽水平的控制优于小剂量缬沙坦，且安全性良好，值得临床推广。

参考文献：

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[2]张卓然，靳伟.川芎嗪联合缬沙坦治疗慢性肺源性心脏病心力衰竭临床观察[J].时珍国医国药，2013，24（5）：1 197－1 198.

[3]黄芳，薛承兵，朗艳.老年慢性心力衰竭综合治疗干预效果评价[J].中国公共卫生，2013，29(7)：1 048－1 051.

[4]张健，崔向宁，曹戬.芪苈强心胶囊对改善慢性心力衰竭大鼠心功能及AQP－2表达的影响[J].中国实验方剂学杂志，2014，20(10)：183－187.

[5]李敬.缬沙坦联合卡维地洛治疗射血分数正常的心力衰竭患者的疗效[J].中国老年学杂志，2013，33（22）：5 729－5 730.

[6]李诗洋，席小青，王月红，等.血管紧张素Ⅱ与醛固酮水平在慢性心率增快心力衰竭患者中的变化及意义[J].广东医学，2014，35（15）：2 370－2 372.

[7]王永霞，任红杰，李彬，等.参附益心颗粒对慢性心力衰竭大鼠心肌血管紧张素Ⅱ1型受体和2型受体表达的影响[J].中华中医药杂志，2013，28（9）：2 710－2 712.

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[9]王永霞，张群生，任红杰，等.参附益心颗粒对慢性心力衰竭大鼠血浆与心肌血管紧张素Ⅱ的影响[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（21）：226－229.

[10]丘岳，刘滔滔，唐双意，等.慢性心力衰竭患者的药学监护[J].中国医院药学杂志，2013，33（11）：914－916.