无创辅助通气联合氦氧混合气治疗早产儿呼吸窘迫综合征疗效和安全性的系统评价和Meta分析

陈 龙 李 雪 汪 丽 王 楠 李 婕 史 源



·论著·

无创辅助通气联合氦氧混合气治疗早产儿呼吸窘迫综合征疗效和安全性的系统评价和Meta分析

陈 龙1,3李 雪1,3汪 丽1王 楠1李 婕2史 源1

目的系统评价无创通气(NIV)联合氦氧混合气(heliox)治疗早产儿呼吸窘迫综合征的有效性及安全性，以期为临床应用提供证据。方法计算机检索OVID、EMBASE、PubMed、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库及万方数据库，检索时间均为建库至2014年12月，纳入NIV联合heliox与NIV联合标准医疗气体(空氧混合气)为对照的RCT文献或半随机对照试验。以气管插管率、PaCO2和heliox相关不良事件为主要结局指标，以支气管肺发育不良等并发症发生率、NIV持续时间、住院时间等为次要结局指标。采用Review Manager 5.2软件进行Meta分析。结果3篇文献进入系统评价，共纳入123例早产儿。2篇文献随机化方法和分配隐藏为低度偏倚，3篇文献的结果数据均完整，均未选择性报告结果，但均未提及盲法实施。①与标准医疗气体比较，heliox显著降低了气管插管率(RR=0.42，95% CI：0.23～0.78)和PaCO2水平(MD=-9.61 mmHg，95% CI:-15.76～-3.45 mmHg)。②3篇文献均未观察到heliox相关的不良事件。③支气管肺发育不良、动脉导管未闭、早产儿视网膜病变和坏死性小肠结肠炎等并发症的发生率，两组差异均无统计学意义(P>0.05)。结论与标准医疗气体相比，NIV联合heliox可显著改善通气，并降低气管插管率。鉴于本研究样本量有限，NIV联合heliox的临床价值尚需大样本RCT进行验证。

无创辅助通气； 氦氧混合气； 早产儿； 呼吸窘迫综合征； Meta分析； 系统评价； 随机对照试验

呼吸窘迫综合征(RDS)是早产儿重要的死亡原因之一。肺表面活性物质(PS)替代治疗和无创通气(NIV)是早产儿RDS主要的预防和治疗措施。然而，NIV联合PS替代治疗对部分早产儿疗效欠佳，10.5%～50.0%的早产儿仍需行气管插管及机械通气，而长时间的机械通气则可能增加支气管肺发育不良(BPD)的发生率，影响其出院后生长发育及生存质量[1]。因此，有效的NIV对于早产儿的救治具有积极的意义。

氦氧混合气(heliox)为一种低密度的混合气体，与NIV联合应用可改善RDS早产儿呼吸道气体交换及氧合状况[2]，但对于NIV联合heliox是否能降低早产儿气管插管率及BPD发生率的临床研究较少，且研究的样本量小，统计学效能不高，有必要采用Meta分析的方法定量综合。本研究拟系统评价NIV联合heliox治疗早产儿RDS的有效性及安全性，以期为临床应用提供证据。

1 方法

1.1 文献纳入标准 ①RCT或半随机对照试验(quasi-RCT)；②研究对象为早产儿；③文献中有RDS诊断标准描述；④干预措施：试验组予NIV联合heliox行呼吸支持；对照组予NIV联合标准医疗气体(空氧混合气)行呼吸支持。

1.2 排除标准 ①重复发表的文献；②文献中未报道本文设定的结局指标。

1.3 结局指标主要结局指标：①气管插管率；②PaCO2；③heliox相关不良事件：唤醒、哭闹、皮肤温度降低和缺氧等。次要结局指标：BPD、动脉导管未闭、早产儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎、脑室内出血发生率、NIV时间和住院时间。

1.4 文献检索、筛选、偏倚风险评估和资料提取 均由李雪、汪丽和李婕独立完成，并交叉核对，有分歧时讨论或由通讯作者史源决定。

1.4.1 文献检索策略 计算机检索OVID、EMBASE、PubMed、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库和万方数据库，检索时间为建库至2014年12月31日。语种限定为英文和中文。英文检索词：nasal intermittent positive pressure ventilation，nasal continuous positive airway pressure，bi-level positive airway pressure，noninvasive positive pressure ventilation，preterm，premature，neonate，respiratory distress syndrome，heliox，helium/oxygen；中文检索词：氦氧混合气，氦气，氦-氧混合气，呼吸窘迫综合征，新生儿，早产儿，RDS。

以PubMed数据库为例，检索式为：(“nasal intermittent positive pressure ventilation” OR “nasal continuous positive airway pressure” OR “bi-level positive airway pressure” OR “noninvasive positive pressure ventilation”) AND (“preterm” OR“premature” OR “neonate”) AND “respiratory distress syndrome” AND (“heliox” OR “helium/oxygen”)。

1.4.2 文献筛选与偏倚风险评估 Endnote软件管理文献，首先剔除重复、与研究目的不符和不满足纳入标准的文献，初筛后的文献获取全文再评估。采用Cochrane偏倚风险评估工具的6条标准评估纳入文献的偏倚，包括随机方法、分配隐藏、盲法(受试者、研究者、评估者)、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚。每个条目以“是”(低风险)、“否”(高风险)或“不清楚”(高风险)表示。

1.4.3 资料提取 采用资料登记表提取纳入文献的数据，包括文献题目、发表年份、研究设计、干预措施、受试对象、人口学特征、样本量和结局指标等。

1.5 统计学分析 采用Review Manager 5.2软件进行Meta分析，二分类数据以相对危险度(RR)、连续性数据以均数差(MD)及其95%CI作为效应量。异质性检验P>0.10，提示文献间具同质性，采用固定效应模型合并统计量；异质性检验P≤0.10时，文献间具异质性，采用亚组分析或随机效应模型合并结果。用I2评估异质性的程度，I2<25%、～75%及>75%分别为低、中和高度异质性。

2 结果

2.1 一般情况 共检索到33篇文献，排除非RCT和非quasi-RCT文献28篇、资料不完整文献2篇，共有3篇文献[3～5]符合本文纳入标准进入Meta分析。

纳入3篇文献的基本情况如表1所示，文献[3,5]为RCT，文献[4]为quasi-RCT ，文献[5]为多中心研究 。 3篇文献共纳入123例RDS早产儿，试验组64例，对照组59例。文献[4,5]采用经鼻持续正压通气行呼吸支持 ，文献[3]以经鼻间歇正压通气行呼吸支持。文献[4]以NIV作为拔管后呼吸支持。

表1 纳入3篇文献的一般情况Tab 1 Descriptive characteristics of the 3 included trials

Notes NCPAP: nasal continuous positive airway pressure; BiPAP: bilevel postive airway pressure

2.2 文献偏倚风险评估结果 文献[3,5]描述了随机序列的产生方法，采用了分配隐藏，且对结局测量者采用盲法，未描述是否对试验参与者施盲；文献[4]为quasi-RCT，未描述盲法的实施情况；3篇文献的结果数据均完整，均提示无选择性报告结果；文献[3]其他偏倚为低度偏倚，文献[4,5]其他偏倚为不清楚。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 主要结局指标 3篇文献均报道了气管插管率，异质性检验P=0.34,I2=8%，研究间具同质性，采用固定效应模型分析，Meta分析结果显示，试验组和对照组气管插管率差异有统计学意义，RR=0.42(95% CI：0.23～0.78)，P=0.006(图1)。文献[3,4]报道了两组吸入后PaCO2水平，异质性检验P=0.04,I2=76%，研究间具异质性，采用随机效应模型分析，Meta分析结果显示，试验组和对照组PaCO2水平差异有统计学意义，MD=-9.61 mmHg(95%CI:-15.76～-3.45 mmHg)，P=0.002(图2)。

3篇文献均未观察到heliox相关的不良事件。

图1 试验组和对照组气管插管率比较的Meta分析

图2 试验组和对照组PaCO2比较的Meta分析

Fig 2 Meta-analysis of the comparison in PaCO2level between heliox and medical air groups

2.3.2 次要结局指标 表2显示，BPD、动脉导管未闭、早产儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎等早产儿并发症的文献间具同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，上述并发症的发生率在试验组和对照组差异均无统计学意义。文献[4,5]报道的试验组和对照组的住院天数分别为(115±18)、(109±15)d和(52±30)、(47±33) d，差异无统计学意义。文献[3,5]报道的heliox组和对照组的NIV时间分别为(1.6±0.6)、(2.5±1.0)d和(26±37)、(33±6) d，差异有统计学意义。

表2 试验组和对照组并发症发生率比较的Meta分析(n/N)Tab 2 Meta-analysis of the comparison in incidence of complications between heliox and medical air groups(n/N)

3 讨论

本文纳入3篇文献，其中2篇RCT文献偏倚风险为低度，体现在随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果等方面实施较好；另1篇文献为quasi-RCT,选择偏倚的可能性较大；因此本文的证据强度为中等。

本系统评价比较了heliox和标准医疗气体与NIV联合应用对早产儿RDS的疗效，结果显示heliox可显著降低早产儿RDS的气管插管率和PaCO2水平，CO2清除率优于对照组。目前已有多项研究证实了heliox的治疗价值，Martinon-Torres等[6]对难治性毛细支气管炎婴幼儿的研究显示，nCPAP联合heliox较标准医疗气体能改善患儿的临床评分和CO2清除率；研究[7,8]发现heliox 可减轻机械通气早产儿和儿童的呼吸功和通气支持需求 。Elleau等[9]研究发现，孕27～33周，体重<2 000 g需气管插管和机械通气的RDS早产儿予heliox呼吸支持8 d，heliox组的拔管成功率显著高于对照组(76.9%vs35.7%) 。本文结果也显示了其在RDS早产儿中的治疗价值。关于heliox的使用时间，文献[5]提示为最大程度降低RDS早产儿的气管插管率，heliox建议应用12～24 h；但也有文献[10]报道，heliox至少需要使用8 d；对heliox的使用时间有必要进一步研究。

BPD是早产儿最常见的并发症之一，而长时间机械通气和高水平的呼吸机参数可能促进BPD的发生发展[11]。heliox与NIV联合应用或可降低早产儿的BPD发生率，Wolfson等[10]发现heliox吸入可减轻BPD早产儿呼吸肌疲劳，降低其呼吸道阻力和呼吸功。Szczapa 等[12]发现heliox联合机械通气可改善BPD早产儿的呼吸功能和氧合状况，但停止吸入heliox后作用立即消失。Elleau等[9]发现heliox组和对照组间的早产儿BPD发生率差异无统计学意义。本文Meta分析结果显示heliox并不能降低BPD的发生率，但考虑总样本量和BPD患儿的例数均不大，本文3篇文献heliox吸入时间和停用标准不同，文献间存在显著的临床异质性，仍需进一步研究和观察。

本文纳入的3篇RCT文献在RDS早产儿中未观察到heliox吸入的不良事件，与部分研究的结果一致。Szczapa等[12]在BPD和RDS新生儿中未观察到heliox吸入明显的不良事件；但也有研究显示，在BPD新生儿应用heliox可观察到唤醒、哭闹、皮肤温度降低和缺氧等不良事件[13]，也有引起低氧血症的报道[14]，但该2篇文献均于2000年前发表 。鉴于本文纳入的样本量仅123例，因此关于heliox不良事件仍需进一步观察。

截止2014年12月共检索到heliox相关的文献仅33篇，符合本文纳入和排除标准的文献3篇。考虑与heliox成本较高、PS的广泛应用等限制了相关研究的开展等因素有关。但对于PS疗效不佳的患儿，heliox可以作为一种较好的替代治疗方法，在临床试验注册库中也检索到2项正在实施的RCT研究(NCT01274845、NCT01383850)，今后可适时更新本文的结果。

本系统评价的局限性：①纳入的文献仅3篇，样本量较小有可能降低了检验效能；②未检索其他语种的文献和灰色文献。

结论：与标准医疗气体相比，NIV联合heliox可显著改善通气，并降低气管插管率。

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(本文编辑：丁俊杰)

Efficacy and safety of noninvasive ventilation with heliox treatment for respiratory distress syndrome in preterm infants: a systematic review and meta-analysis

CHENLong1,3,LIXue1,3,WANGLi1,WANGNan1,LIJie2,SHIYuan1

(1DepartmentofPediatricsDapingHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042; 2DepartmentofGynaecologyandObstetrics,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014;3hasequalcontributiontothestudy)

SHI Yuan，E-mail: petshi530@vip.163.com

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of non-invasive ventilation with heliox in preterm infants with respiratory distress syndrome (RDS) and to compare with medical gas.MethodsA search of major electronic databases for randomized or quasi-randomized controlled trials that compared non-invasive ventilation with heliox versus non-invasive ventilation with medical gas for preterm infants with RDS was performed. Data from included trials were extracted, on standard data collection forms, independently by three reviewers. The incidence of intubation and level of PaCO2were selected as primary outcomes, and the incidence of compliactions and duration of NIV were selected as secondary outcomes. Review Manager 5.2 software was used to perform the Meta-analysis.ResultsThree trials including 123 preterm infants were assessed in the review. Two of three trials had low risk of randomization and allocation. The results of 3 trials were complete. The blinding of participants was unknown in 3 trials. Heliox was found to significantly decrease the incidence of intubation (RR=0.42, 95%CI: 0.23 to 0.78) and the level of PaCO2(Mean difference=-9.61 mmHg, 95%CI: -15.76 to -3.45 mmHg) compared with medical gas. No heliox related adverse events were reported in 3 inclued trials. No significant differences were found in BPD and other outcome variables between the two groups.ConclusionNon-invasive ventilation with heliox could reduce the incidence of intubation and the level of PaCO2in preterm infants suffering from RDS. Larger trials with enough samples and long duration of heliox administration are needed to verify the beneficial effects.

Noninvasive ventilation; Heliox; Preterm; Respiratory distress syndrome; Meta-analysis; Systematic review; Randomized controlled trials

重庆市科技开发项目：cstc2013yykfA0193

1 第三军医大学大坪医院野战外科研究所儿科 重庆，400042；2 重庆医科大学附属第一医院妇产科 重庆，400014；3 共同第一作者

史源，E-mail:petshi530@vip.163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.03.008

2015-02-03

2015-03-15)