左氧氟沙星全身给药儿童骨关节不良事件的系统评价

刘丽梅 袁拥华 谢梦瑶 谷 容 赵晓东



·论著·

左氧氟沙星全身给药儿童骨关节不良事件的系统评价

刘丽梅 袁拥华 谢梦瑶 谷 容 赵晓东

目的 系统评价左氧氟沙星全身给药对儿童骨关节不良事件的发生情况。方法计算机检索 PubMed、Cochrane图书馆、OVID、EBSCO、中国知网、中国维普科技期刊数据库和万方数据库,检索时间从1993年1月至2015年1月；同时手工检索中国《药品不良事件信息通报》、WHOPharmaceuticalsNewsletter和FDADrugSafetyNewsletter；还检索美国、中国和欧盟药品监督和管理部门的网站；获得儿童使用左氧氟沙星全身给药的不良事件资料。按照纳入和排除标准筛选文献。对纳入的RCT文献行偏倚风险评价。结果行描述性分析。结果检索获得286篇文献,11篇文献进入系统评价，包括RCT 5篇、病例系列/报告6篇和上市后药物不良事件监测2篇。美国FDA网站检索到25份关于儿童使用左氧氟沙星出现不良事件的报告。①RCT文献:2篇文献结果显示左氧氟沙星组与对照组骨关节不良事件发生率差异无统计学意义,3篇文献未报告骨关节不良事件；②病例系列/报告:3篇涉及左氧氟沙星骨关节不良事件,分别报告14例轻微的骨关节疼痛(14/26)，跛行和踝关节痛各1例(2/204)，掌指关节炎和踝关节痛各1例(2/5)，骨关节炎症状均在停药或疗程结束后消失。③上市后药物不良事件监测:2篇文献(1项研究，n=2 233)报告左氧氟沙星骨关节损害(关节痛、关节炎、跟腱炎和步态异常)发生率在1.7%～3.4%,1年内骨关节损害发生率高于对照组,在2～5年随访时骨关节损害发生率与对照组相近；④美国FDA不良事件报告:8份报告的主要症状呈现为骨关节不良事件,其中6篇报告因信息不完整致因果关系无法评价,2篇评价为可能；⑤美国和中国FDA均批准>6月龄儿童吸入性炭疽(暴露后)使用左氧氟沙星；欧盟药品管理局批准了6项儿童使用左氧氟沙星治疗囊性纤维化的试验。结论现有证据显示,儿童应用左氧氟沙星骨关节不良事件的发生率较低,且多数在随访中可以缓解；作为充分评估风险和利益后左氧氟沙星超说明书使用时提供参考。

左氧氟沙星； 儿童； 骨关节不良事件； 系统评价

左氧氟沙星因其具抗菌谱广、抗菌活性高和组织渗透性好等优点,在临床抗感染治疗中应用较为广泛。但动物实验表明喹诺酮类药物在幼年动物中可诱发不可逆的关节损伤[1],提示可能对未成年人也具有相同的毒性,导致该类药物在儿科领域的应用受到严格限制。在美国和中国的药品说明书中明确规定左氧氟沙星仅可用于<18岁炭疽患儿的治疗。左氧氟沙星对儿童耐药结核分枝杆菌、耐药支原体感染具有一定的治疗价值,也有相关临床研究开展,因此明确左氧氟沙星软骨损害的发生情况对于其超说明书使用有重要意义。有研究[2]发现左氧氟沙星对鼠、兔、人软骨细胞具有一定的损害作用,但存在种属差异,鼠>兔>人。也有研究发现喹诺酮类药物对人骨关节的损害是可逆的[3～5]。为此,本研究全面收集儿童使用左氧氟沙星的安全性研究和相关信息,评价骨关节不良事件的发生情况,以期为左氧氟沙星超说明书使用时提供参考。

1 方法

1. 1 文献纳入和排除标准 同时符合以下条件:①研究对象年龄0～18岁；②左氧氟沙星口服或静脉滴注,剂量和疗程不限。③有关骨关节的任何不良事件的描述,包括临床表现及体征(关节肿胀、疼痛、跛行等)；辅助检查:X片摄片、MRI和组织病理学等检查判断骨关节改变。④以中、英文发表的儿童或含有儿童的临床研究，研究类型不限；⑤国内外上市后药物不良事件监测报告；⑥美国、欧盟和中国药物监督和管理部门发布的左氧氟沙星的风险和利益评估、适应证修改等资料。⑦排除无法单独提取儿童资料的文献。

1. 2 文献检索

1.2.1 数据库 西文数据库:PubMed、Cochrane图书馆、OVID、EBSCO；中文数据库:中国知网、中国维普科技期刊数据库和万方数据库。检索时间均从1993年1月至2015年1月。在研数据库:WHO临床试验注册平台(http://apps.who.int/trialsearch/)、美国临床试验注册平台(http://clinicaltrials.gov/)。灰色文献:专题会议论文集等。同时回溯相关文献的参考文献。

1.2.2 其他资源 检索中国药品不良事件监测中心发布的《药品不良事件信息通报》、WHOPharmaceuticalsNewsletter和FDADrugSafetyNewsletter；并检索美国、中国和欧盟药品监督和管理部门的网站。

1.2.3 文献检索策略 英文检索词:①Levofloxacin,Levaquin,L-Ofloxacin,*Quinolones;②Infant* ,Toddler *, pediatr*,Paediatr*,Child*；③Adverse effects,Adverse drug reactions,Side effects, Arthropathy, Chondrotoxicty, Joint damage,Musculoskeletal toxicity, Safety。中文检索词: 左氧氟沙星、不良事件、儿童、小儿。根据具体数据库要求,将检索词组合成不同的检索式,以PubMed数据库为例检索式如下:(Levofloxacin[Title/Abstract] OR Levaquin[Title/Abstract] OR L-Ofloxacin [Title/Abstract] OR *Quinolones [Title/Abstract] ) AND (Infant*[Title/Abstract] OR Toddler* [Title/Abstract] OR Pediatr* [Title/Abstract] OR Paediatr*[Title/Abstract] OR Child* [Title/Abstract]) AND (“Adverse effects” [Title/ Abstract] OR “Adverse drug reactions” [Title/Abstract] OR “Side effects” [Title/Abstract] OR Arthropathy [Title/Abstract] OR Chondrotoxicty [Title/Abstract] OR “Joint damage” [Title/Abstract] OR “Musculoskeletal toxicity” [Title/Abstract] OR Safety[Title/Abstract])。

1.3 文献筛选、偏倚风险评价和资料提取 由刘丽梅与谢梦瑶行文献筛选、偏倚风险评价和资料提取，有分歧则进行讨论或与袁拥华讨论决定。

1.3.1 文献筛选 首先通过阅读文题进行初筛,然后对可能符合纳入标准的文献阅读摘要或全文后进一步筛选。如有必要,联系作者取得更多的研究信息后再行判断。

1.3.2 文献偏倚风险评价 RCT按照Cochrane系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评价方法[6],包括6项:随机方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告结果和其他可能的偏倚来源。

1.3.3 资料提取 提取内容主要包括:①纳入文献基本信息:作者、发表时间、研究实施国家、研究设计类型和样本量、失访人数；②研究对象:年龄、诊断；③干预措施:药物名称，剂量和疗程，合并用药等情况；④文献偏倚风险评价相关内容；⑤结局指标，其中对不良事件病例报告采用WHO-UMC[7]因果关系评价方法评价不良事件与左氧氟沙星的关联性。

1.4 统计学方法 对文献报道的左氧氟沙星不良事件的数据，以OR及其95%CI作为效应量行Meta分析，不能定量综合时采用描述性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 中英文数据库初检到286篇文献,11篇文献进入系统评价(图1)，其中RCT文献5篇[8～12]、病例报告/系列6篇[13～18]、上市后评价2篇。美国FDA网站检索到25份关于儿童使用左氧氟沙星出现不良事件的报告。

5篇RCT文献中，3篇为左氧氟沙星单药治疗，2篇为左氧氟沙星联合其他药物分别治疗结核病和下呼吸道感染，文献[8]实施地在美国、巴拿马和哥斯达黎加；文献[9]实施地在阿根廷、巴西、智利、哥斯达黎加、墨西哥、巴拿马和美国，文献[10～12]实施地在中国。纳入RCT文献左氧氟沙星的剂量、疗程等一般情况见表1。

图1 文献筛选流程图

Fig 1 Flow chart of aricle screening and selection process

2.2 文献偏倚风险评价 5篇RCT文献中,文献[8,11]报道正确随机序列产生方法,3篇未具体描述随机序列产生方法；均未采用分配隐藏, 文献[8,9]采取评价者或观察者单盲；文献[10～12]未实施盲法,但结局受缺乏盲法的影响不大；文献[8,9]报告了失访并报告了原因；5篇文献均未选择性报告研究结果，5篇文献的其他偏倚来源均不清楚。文献[10,11,12]未报告资助来源。

2.3 系统评价结果

2.3.1 RCT研究 5篇RCT文献[8～12]共纳入左氧氟沙星组1 968例,对照组1 640例，行描述性分析。文献[8]左氧氟沙星组骨关节不良事件发生率为2.9%(23/797 ),对照组为2.3%(19/810)，差异无统计学意义(χ2=0.460,P=0.497)；文献[9]左氧氟沙星组骨关节不良事件发生率为3.6%(19/533),对照组为3.4%(6/179)，差异不显著(χ2=0.018,P=0.894)。余3篇文献在治疗和(或)随访中左氧氟沙星组和对照组均未观察到骨关节不良事件。

表1 纳入5篇RCT文献的一般情况Tab 1 Descriptive characteristics of 5 included RCT articles

Notes T: treatment group; C: control group; LEVO:levofloxacin;AML:amoxicillin ;CTR：ceftriaxone; CLR:clarithromycin;SM:streptomycin;RFT:Rifapentine; GAN:ganciclovir;AZI:azithromycin;ACA:amoxicillinand clavulanic acid(7∶1);CAP: community-acquired pneumonia;MP:mycoplasma pneumonia ;AOM:acute otitwas media;LRTI:lower respiratory tract infection;TB:tuberculoswas

2.3.2 病例系列和病例报告 6篇病例报告/系列的一般情况表2。文献[13]纳入26例6～13岁耐药结核分支杆菌感染患儿，予左氧氟沙星和吡嗪酰胺治疗,14例(53.8%)出现轻微的骨关节疼痛,1例中断治疗(原因未报告),停药后症状消失,其余13例继续治疗,疗程结束后症状均消失。文献[18]纳入204例0.5～5岁(<24月龄163例)细菌性痢疾患儿，5例(2.4%)出现骨关节不良事件,经评估2例(1例跛行,1例踝关节痛)怀疑与左氧氟沙星相关；165/204例患儿(包括1例跛行,1例踝关节痛病例)随访25～35 d,均未出现骨关节不良事件。文献[15]报道了5例予左氧氟沙星治疗的耐药结核分支杆菌感染患儿,1例出现掌指关节炎,撤药后症状消失,1例出现短暂的踝关节疼痛。文献[14,16,17]未观察到左氧氟沙星骨关节相关不良事件。

2.3.3 不良事件报告 美国FDA收到25份关于儿童使用左氧氟沙星出现不良事件的报告,其中8份报告的主要症状为骨关节不良事件[19]，6份报告因提供的信息不充分致因果关系无法评价,2份报告评价为可能。

2.3.4 上市后不良事件监测分析 1项研究纳入2 523例患儿(左氧氟沙星组1 534例,对照组989例)，随访1个月时骨关节损害(关节痛、关节炎、跟腱炎和步态异常)的发生率左氧氟沙星组和对照组分别为1.6%(25例)和0.7%(7例)[20]；其中2 233例(左氧氟沙星组1 340例,对照组893例)行5年随访 ，2和12个月随访时点骨关节损害发生率左氧氟沙星组和对照组分别为2.1%(28例)、0.9%(8例)和3.4%(46例)、1.8%(16例)[20]；随访1年时初步评价认为可能由药物治疗引起的持续骨关节损害需进一步随访左氧氟沙星组29例,对照组10例，随访第2～5年左氧氟沙星组3例(可能1例,可疑2例),对照组3例(可能1例,可疑2例)仍有骨关节损害[21]。

表2 纳入6篇病例系列/报告文献的一般情况Tab 2 Descriptive characteristics of 6 included case series and case report

Notes m:months; y:years. MDR-LTBI:multidrug-reswastant tuberculoswas,AOM:acute otitwas media,BD:bacillary dysentery, MPM:mycoplasma pneumoniae-associated meningoencephalitwas,LEVO:levaquin,TF:typhoid fever LEVO:levaquin, PZA: pyrazinamide, RFP:rifampicin, INH:isoniazid, EMB :ethambutol,AMK:amikacin, PAS:para-aminosalicylic acid, NR:not report

2.3.5 美国、中国和欧盟药物监督和管理机构信息 美国FDA于2008年评估左氧氟沙星的风险利益后批准用于>6月龄儿童吸入性炭疽(暴露后)治疗，>50 kg儿童,每次500 mg,1日1次；<50 kg儿童,每次8 mg·kg-1(每次剂量不超过250 mg),1日2次,疗程60 d。中国FDA于2012年12月31日发布关于修订左氧氟沙星口服和注射剂说明书的通知,修改内容与美国一致。欧盟药品管理局(EMA)目前尚无儿童使用左氧氟沙星具体用法的说明书,2013年5月批准了6项儿童使用左氧氟沙星治疗囊性纤维化的试验[22]。

3 讨论

本文系统评价纳入的5篇RCT文献,2篇质量较好,余3篇质量较低,且未报告资助来源,无法判断是否涉及潜在的利益冲突；检索到1项研究(2篇文献)关于儿童使用左氧氟沙星后的随访监测文献,样本量较大且随访信息较完整。本文系统评价的证据质量为中等。

纳入5篇RCT文献,3篇未报道骨关节不良事件,但无随访或随访记录过于简单,因此无法作为左氧氟沙星安全性的证据,余2篇RCT文献结果显示左氧氟沙星组与对照组骨关节不良事件发生率差异无统计学意义,但样本量偏小。纳入6篇病例系列/报告,其中3篇报道骨关节不良事件,文献[13,15]因合并用药吡嗪酰胺的不良事件也涉及到关节痛[23,24],尚不能清晰的判断是否与左氧氟沙星相关；文献[18]单用左氧氟沙星治疗,观察到2/204例患儿出现骨关节不良事件,且随访恢复正常,提示左氧氟沙星在儿童的使用可能是安全的,但仍缺乏长期随访资料。FDA收录的25份不良事件记录中,大部分因信息不完整,无法行因果关系评估,仅2例认为左氧氟沙星与骨关节不良事件可能相关。上市后不良事件监测分析是评价药物不良事件的重要资料,可以揭示很多在临床试验中未观察到的不良事件,对修改药物说明书、扩充适应证有很好的借鉴意义。本文纳入2篇左氧氟沙星上市后的不良事件监测报告[20,21],显示左氧氟沙星骨关节损害的发生率较低(1.7%～3.4%),1年内的不良事件发生率高于对照组,但在2～5年随访时与对照组相近。

从美国、中国和欧盟药品审评机构的资料看。美国和中国FDA均批准>6月龄儿童吸入性炭疽(暴露后)使用左氧氟沙星；EMA批准了6项儿童使用左氧氟沙星治疗囊性纤维化。也有左氧氟沙星治疗儿童耐药结核分支杆菌和耐药支原体感染的报道,提示在危及患儿生命的相关感染性疾病或权衡风险利益时,左氧氟沙星是可以选择的药物。基于本文纳入相关文献的分析,认为左氧氟沙星在儿童中应用骨关节不良事件的发生率较低,但由于骨关节炎病例数的局限,左氧氟沙星超说明书应用于儿童仍需慎重,需充分评估风险和利益,治疗期间和治疗后应严密观察和随访骨关节不良事件。

现有证据显示,儿童使用左氧氟沙星骨关节不良事件的发生率较低,且多数在随访中可以缓解；可为充分评估风险和利益后左氧氟沙星超说明书使用时提供依据。

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(本文编辑：丁俊杰)

《新生儿临床决策手册》出版

《新生儿临床决策手册》已由人民卫生出版社出版发行。新生儿复苏流程图是一幅基于循证医学的指导新生儿复苏的标准化树状结构临床决策模式图，已在全世界推广使用，对新生儿复苏抢救的成功与否起到关键作用。与新生儿复苏类似，新生儿其他常见疾病的诊治流程也必须按照循证医学的要求进行标准化和优化。鉴于此目的，来自于复旦大学附属儿科医院4位年轻新生儿内外科专家(周文浩，程国强，王来拴，沈淳)总结自身的临床经验，综合北美几个主要新生儿重症监护病房中常见问题的处理规范，并结合中国的实际情况，采用循证医学的分析思路整理出《新生儿临床决策手册》一书。该书从新生儿最常见的症状入手，对每一系统的常见问题进行梳理编写，期望为年轻的新生儿专业医护人员提供一个较为系统的便于床旁使用的袖珍式决策手册。每册定价40元。欢迎广大儿科医生购买。

Musculoskeletal adverse drug events of levaquin in children:a systematic review

LIULi-mei,YUANYong-hua,XIEMeng-yao,GURong,ZHAOXiao-dong

(DepartmentofPharmacy,Children′sHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

YUAN Yong-hua，E-mail:yonghuayuancq@163.com

ObjectiveTo evaluate musculoskeletal adverse drug events(ADEs) of levaquin in children. MethodsClinical studies involving levaquin used in children were identified from PubMed,Cochrane Library,OVID,EBSCO, CNKI, VIP and Wanfang Database. Other resources were searched manually, including State Food and Drug Adminstration (SFDA), Drug Adverse Event Report,WHOPharmaceuticalsNewsletterandFDADrugsafetyNewsletter,and search time was from 1993 to 2015.Data were extracted and evaluated according to the inclusion and exclusion criteria and then the quality of included randomized clinical trials (RCTs) was evaluated.ResultsA total of 286 studies were found and 11 studies were finally included in the systematic review,including 5 RCTs , 6 case series and 2 postmarketing surveillance reports. Quality of 2 of the 5 RCTs was good, and the others were low. Twenty-five reports applying levaquin in children were found in FDA website. Two RCTs showed in levaquin group and control group musculoskeletal ADEs rate was not statistically significant, but others were not, owing to the limitation of low sample size and simple record in follow-up.Three case serieses reported musculoskeletal ADEs, 14 with slight bone pain (14/26),1 claudication, 1 ankle pain(2/204),1 metacarpophalangeal polyarthritis and 1 ankle arthralgia(2/5).The symptoms disappeared after stopping the drug or off the therapy. Two postmarketing surveillance (1 study,n=2 233) reports showed musculoskeletal disorder rate of levaquin ranged from 1.7% to 3.4%. After 1 year, musculoskeletal disorder rate of levaquin group was higer than that of control group, but in 2 to 5 years follow-up of two groups it became similar. The main symptoms of the 8 reports were musculoskeletal ADEs. Because of the incomplete information, 6 reports could not be evaluated, and 2 reports evaluation was possible. Both FDA and CFDA approved children (>6 months )with inhalation anthrax (exposed) using levaquin. EMA allowed to use levofloxacin for the treatments of cystic fibrosis.ConclusionThe present profile shows the low musculoskeletal ADEs rate of levaquin and most relief in the follow-up in children to provide the evidence of levaquin off label use after comprehensive risk and benefit assessment.

Levaquin ; Children; Musculoskeletal ADEs; Systematic review

重庆医科大学附属儿童医院药学部 重庆,400014

袁拥华，E-mail:yonghuayuancq@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.03.007

2014-02-13

2015-05-17)