颅颌面硬组织植入用钛合金材料的研究进展

鄢荣曾，胡敏

(北京解放军总医院口腔科，北京 100085)

医用金属材料用于外科植入物和矫形器械的主要有:不锈钢、钴基合金和钛合金三大类［1］。钛合金是硬组织植入物临床使用中最普遍的材料，由于其良好的生物相容性及机械性能，也成为最理想的颅颌面植入物材料［2］。医用钛板、钛钉、钛网等植入物已广泛应用于口腔颌面部外伤后内固定及颌面骨组织切除后功能性修复重建等包括上颌骨、下颌骨、眶壁、颅骨、乳突切除等，也可制作颅骨板用于颅骨的整复、微孔钛网修复损坏的头盖骨和硬膜。口腔内制作种植体、个性化基台、义齿支架、冠桥等钛合金材料在口腔种植、口腔正畸等领域也有良好的临床效果。颅颌面硬组织植入修复体的材料和制备工艺是影响修复体质量的主要因素，也是颌面修复重建外科手术成功的关键。自20 世纪40 年代以来，很多学者开展了钛生物学性能相关性研究，研究涉及材料物理、化学、生物医学及先进电子显微及生化分析等多个学科［3］。保证钛合金植入物良好的生物相容性、力学相容性以及相应标准、工艺等问题是研制开发外科植入物产品的关键，现将应用于颅颌面硬组织钛合金植入物材料的相关研究做一简述如下。

1 颅颌面钛合金植入常用材料的生物学性能

1.1 医用钛合金材料的生物相容性 钛合金与人体之间相互作用后产生的各种物理化学，生物电学等反应或耐受能力，如细胞毒性、基因毒性、腐蚀性、溶血性、过敏性等各方面都具有良好的生物相容性，比不锈钢和钴基合金都要强。

钛合金的显微组织分类有α 型(如纯钛系统)、α +β双相混合型(如Ti6Al4V 等)或者β 型钛合金。在进行医用钛合金材料显微组织分类选型设计时，合金中的不同的组成元素应无不良反应。第一代Ti-6Al-4V (TC4)是典型的α+β 两相高温钛合金，但此类合金含有V、Al 对生物体有毒副反应，且临床应用发现V 生物毒性要超过Ni 和Cr［4］。第二代是以Nb、Fe 替代V 的α +β 型钛合金Ti-6A1-7Nb 和Ti-5A1-2.5Fe 先后在瑞士和德国开发出并纳入国际生物材料标准［5］。第三代低模量化近β 型医用钛合金Ti-13Nb-13Zr、Ti-12Mo-6Zr-2Fe (TMZF)，Ti-29Nb-13Ta-4.6Zr (TNTZ)等成为全球医用钛合金材料的研究热点和主攻方向。Ti-13Nb-13Zr 是美国1994 年研制且第一个被正式列入国际标准的医用钛金。Ti-12Mo-6Zr-2Fe (TMZF)在2000 年已被用来制造髋关节假体系统的股骨柄。这些新型β 钛合金的弹性模量都比较低，有着良好的生物学相容性，防止骨密度下降以及降低植入体的失效几率具有十分重要的意义［6］。

影响生物相容性的因素有植入物材料类型、器件形态及其表面形貌、组成、物理化学性质及力学性质等。为了改变生物材料表征和生物学性能，应用不同处理工艺的方式可以在较大范围内控制显微组织的形态，进一步提高其生物相容性和成骨性能［7-8］。常规性处理方法大致可分为机械法、物理法、化学法和电化学法，包括有喷砂、等离子钛浆喷涂、羟基磷灰石涂层、微弧氧化、酸蚀或喷砂酸蚀结合等处理的钛及钛合金能够促进表面类骨磷灰石的形成，缩短骨愈合过程都有利于新骨组织长入形成机械结合，从而提高植入物与骨组织的结合强度。

1.2 医用钛合金材料的生物力学相容性 骨与关节的替代物在人体会受到各种的弯曲、挤压、拉伸、剪切等生物力学作用，因此对植入物极高的力学性能要求［9］。机械性能决定如何选择一种特殊的应用金属材料类型，其中最重要的属性是硬度、抗拉强度、弹性模量、耐磨性、疲劳性能、和延伸率等。如果一个骨植入物因强度不足或在骨和植入物之间的力学性能不匹配，那么这个被称为生物力学不相容。

钛合金目前常用两种方法研究以试图减少或解决应力遮挡现象，获取良好的生物力学相容性:其一开发新型医用钛合金降低钛合金的弹性模量和提高钛合金生物活性的研究。α 型(含Al 及O、N 等气体元素)、β 型(含Mo、Nb、Ta、V 等)和α+β 型三类钛合金显微组织类型中的β型可再细分为近亚稳定β 合金、亚稳定β 合金及稳定β 合金。对合金进行不同的处理控制α 相和β 相的适当比例及分布，形成不同的组织从而改善其力学性能。仅仅以一种钛合金的某一单项力学指标与人体骨组织是否接近或匹配简单判定其生物力学相容性的优劣是不可取的。若提高钛合金的强度，其金属弹性模量、硬度/耐磨性、疲劳强度都将增加，而塑性将会降低。上述矛盾规律使得在应用中有时必须牺牲材料的部分力学强度来保证其他力学性能的匹配。例如，Al、V 元素对钛合金的强化非常有效，但降低了材料的塑韧性，又提高了弹性模量，因此医用钛合金应避免采用或少量加入。但Zr、Nb、Ta、Mo、Hf、Sn 等元素能够使钛强化而对塑韧性不利影响较小，同时有利于降低钛合金的弹性模量，可以优选加入［10］。

其二可以改变修复体内腔结构设计制备多孔钛可以降低弹性模量或刚度［11］。作为颅颌面植入物的Ti-6A1-4V合金多以致密态用来制备医用产品，然而致密Ti6-Al4-V弹性模量110 GPa 而天然皮质骨从0.5 GPa 到20 GPa［12］。从生物力学相容性的角度来说，大量临床研究表明，传统的金属植入材料的生物力学相容性较差，与骨组织的力学性能不匹配，与所替代的硬组织之间的界面结合力较弱，最终导致植入体松动或自体骨断裂［13］。设计及制备一种具有三维孔隙结构的钛合金等新植入物技术的应用及其性能的研究发现，孔隙的存在对植入物的性能有以下几个方面的改善［14］。(1)金属植入物的密度、强度和弹性模量可以通过对孔径、孔隙率的大小来调整来达到力学相容性，避免植入体周围的骨坏死，新骨畸变及其承载能力降低;(2)三维贯通的网孔状结构及粗糙的内外表面有利于成骨细胞在其表面具有很强的粘附、分化和增殖潜能，能够形成垂直性的骨愈合，实现植入物与骨的生物固定。除上述提到的组成、结构可以影响到材料的性能外，钛合金的制造和加工工艺同样也可以在比较宽的范围内调节材料的力学性能和耐腐蚀性能。

2 颅颌面钛合金个性化植入物加工工艺性能

钛合金具有优异的性能，因此需要各种成型方法来将其加工成为满足要求的特定形状。颅颌面医用钛合金植入物可采用精密锻造工艺、轧制型材工艺制备、真空熔模精密铸造工艺等减材制造方法制备，热等静压工艺可以消除合金铸件内部疏松组织，使合金性能得到改善。由于颅颌面骨结构的复杂性，对于其缺损畸形的修复体设计制造一直是个研究的难点，采用计算机辅助设计(CAD)、计算机辅助数值模拟技术(CAE)，增材制造技术(AM:Additive Manufacturing)等制备，可以保证最终修复体与颅颌面骨复杂的外部形状和内部结构精确控制。基于电子束或激光的快速原型3D 打印技术可以根据任意复杂的三维CAD 模型设计来直接获得各种内部空间结构和不同孔隙度的三维网状多孔钛合金植入物，生物学表面粗化更为合理，工艺更为可靠。且能够通过精确设计制备网状结构单元及网孔大小、空间分布、外形形状等，进而调整其力学性能，达到与人体硬组织力学性能相匹配，实现个性化制造。

增材制造技术，也叫自由成型制造，又叫3D 打印技术。应用包括上、下颌骨等颅颌面不同程度的缺损重建中成为3D 金属打印技术制备个性化植入物的主要目标。用于直接制造钛合金植入物的3D 金属打印技术主要有:电子束熔化(Electron Beam Melting，EBM)、选区激光熔化(Selective Laser Melting，SLM)等。这两种方法已经引起极大的关注，因为他们提供准确控制内部孔隙结构和复杂的形状。3D 打印制造钛合金技术之所以难度大，是因为金属的熔点比较高，涉及到了金属的固液相变、表面扩散以及热传导等多种物理过程。需要考虑的问题还包括，钛合金成型后的晶体组织是否良好、整个试件是否均匀、内部杂质和孔隙的大小等等。另外，快速的加热和冷却还将引起试件内较大的残余应力。

2.1 电子束熔化技术是20 世纪90 年代中期发展起来的以电子束为能量源，计算机系统控制电子通过对金属粉末进行选区熔化和铺粉再熔化，整个加工过程是在真空环境下进行的。Ti-6Al-4V 合金在制备过程中成型腔温度保持在626～700 ℃，使得合金有较好的显微组织形态和力学性能的匹配。其优点在于较高的温度使得制备的合金处于去应力退火状态，消除零件的残余应力;保证了合金显微组织的均匀性;使得零件的合金成分更纯净，降低氧含量;减少了马氏体相的生成。英国的Al-Bermani、Blackmore 等学者利用Arcam S12 型EBM 设备制备出Ti-6Al-4V 合金，并对合金的显微组织、织构和力学性能进行了深入研究。美国学者Bass 对EBM 法制备的Ti-6Al-4V 合金显微组织和力学性能进行了研究，指出合金具有良好的力学性能，用此种方法制备的合金拉伸性能与传统方法制备的合金具有可比性［15］。美国的Koike 和Joshi 等学者利用Arcam A2型EBM 设备制备了用于牙科植入的Ti-6Al-4V ELI 合金，并对合金进行了拉伸测试和疲劳测试［16-17］。美国的Murr 等对EBM 法Ti-6Al-4V 合金的组织和力学性能进行了研究，并与锻态的Ti-6Al-4V 合金进行对比。研究论证了利用EBM 法可制备出与锻态合金强度和塑性相当的Ti-6Al-4V 合金，并可应用于医疗植入件的制备［18］。另有国内外学者对EBM 法Ti-6Al-4V 合金多孔材料进行了压缩性能测试和疲劳测试［19］。临床首例应用EBM 制造的下颌骨于2011 年成功为一个83 岁的女性植入体内。大多数定制的钛种植体都是通过机械加工，铸造、锻造等制备工艺完成，而直接金属制造例如EBM 优于这些技术，因为它不只有直接改变植入物的表面形貌，还可以根据计算机辅助设计文件制造具有特定的形状和结构植入物。用EBM 制造植入物替代传统的铣削和车削是经济可行已在Cronskr 等研究中讨论过。

2.2 选区激光熔化技术是1995 年德Fraunhofer 研究所提出的利用金属粉末在激光束的热作用下完全熔化、经冷却凝固而成型的一种技术。SLM 技术现已被验证能够成功应用于生物医学钛合金制造，可以成型实体材料，也能够根据要求获得可控孔隙率及对应抗压强度的多孔材料。德国基尔大学的Warnke PH 等运用LDH，MTT，BrdU 和WST 等典型方法测试了SLM 成型Ti-6Al-4V 支架的孔隙大小对其生物相容性和抗压性能的影响［20］。

3 结 语

作为外科植入件要求植入的钛合金材料在长期生理环境中具有良好的生物相容性及力学相容性，是确保在体内长期安全稳定服役并发挥治疗效果重要因素。除了需要严格设计和选择无不良反应的合金添加元素并保证材料冶金及加工质量外，对其内部显微组织、微观结构进行控制和对材料表面状态改性、优化处理也是重要技术手段。

对颅颌面用钛金属植入材料的研究还包括:(1)改进现有的和开发新的表面活化方法，提高植入材料的耐磨性和耐蚀性等性能，进一步提高钛合金材料与颅颌面硬组织的相容性;(2)个性化定制三维网状植入物设计及制备。关于颅颌面硬组织修复及替换材料三维网状钛合金植入物的3D 金属打印研究是一个交叉多学科的综合领域，需要医工加强交流，下一步的研究趋势为:(1)不同颅颌面缺损部位CT 扫描数据，逆向工程CAD 再建模后设计三维多孔结构植入物的个体化设计;(2)在网状状结构设计中，基于生物力学模拟分析仿生设计提出网孔状结构及分布达到应有足够的刚度和强度，解决应力屏蔽问题，同时具有一定的强度以满足承力需要，保证其被植入人体体内后不会发生变形破坏;(3)体外实验力学及体内植入实验的研究所得数据信息，对网状结构钛合金的孔隙参数、力学性能及内外表面状态进行调整，加快其在临床植入的应用进程;(4)3D 金属打印技术应用于三维网状结构钛合金支架结构制造，克服了传统制造方法中存在的支架复杂外形制造困难和内部微结构无法控制的缺陷，不受支架几何结构复杂性的限制，对制造的支架的孔径、孔隙率以及孔隙率和微观结构的分布进行控制。而且还可以通过有限元分析预先支架的结构进行优化，以实现改善支架机械强度等某些特殊要求

［1］Qizhi Chen，George A.Metallic implant biomaterials［J］.Materials Science and Engineering R，2015，87:1-57.

［2］Gepreel A H，Niinomi M.Biocompatibility of Ti-alloys for long-term implantation ［J］.J Mech Behav Biomed Mater，2013，20 (4):407-415.

［3］Datta S，Mahfouf M，et al.Imprecise knowledge based design and development of titanium alloys for prosthetic applications［J］.J Mech Behav Biomed Mater，2015，53 (8):350-365.

［4］Challa VS，Mali S，Misra RD.Reduced toxicity and superior cellular response of preosteoblasts to Ti-6Al-7Nb alloy and comparison with Ti-6Al-4V［J］.J Biomed Mater Res Part A，2013，101 (7):2083-2089.

［5］Rehder D.Vanadium.Its Role for HumansInterrelations between Essential Metal Ions and Human Diseases ［J］.Springer Netherlands，2013，13:139-169.

［6］Liu H，Niinomi M，Nakai M，et al.beta-Type titanium alloys for spinal fixation surgery with high Young's modulus variability and good mechanical properties ［J］.Acta biomaterialia，2015，24:361-369.

［7］Havlikova J，Strasky J，Vandrovcova M，et al.Innovative surface modification of Ti-6Al-4V alloy with a positive effect on osteoblast proliferation and fatigue performance ［J］.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2014，39:371-379.

［8］Wang G，Lu Z，Liu X，et al.Nanostructured glass-ceramic coatings for orthopaedic applications ［J］.J R Soc Interface，2011，8 (61):1192-1203.

［9］Niinomi M.Mechanical biocompatibilities of titanium alloys for biomedical applications.［J］.J Mech Behav Biomed Mater，2008，1 (1):30-42.

［10］魏寿庸，石卫民，郭佳林，等.β 元素Mo 对600℃高温钛合金组织性能的影响［J］.中国钛业，2014，30 (1):14-18.

［11］Palmquist A，Snis A，Emanuelsson L，et al.Long-term biocompatibility and osseointegration of electron beam melted，free-form-fabricated solid and porous titanium alloy:experimental studies in sheep［J］.J Biomater Appl，2013，27 (8):1003-1016.

［12］Oldani C，Dominguez A.Titanium as a Biomaterial for Implants［J］.Recent Advances in Arthroplasty，2012，12 (2):30-35.

［13］Parthasarathy J，Starly B，Raman S，et al.Mechanical evaluation of porous titanium (Ti6Al4V)structures with electron beam melting (EBM) ［J］.J Mech Behav Biomed Mater，2010，3 (3):249-259.

［14］Wieding J，Wolf A，Bader R.Numerical optimization of open-porous bone scaffold structures to match the elastic properties of human cortical bone ［J］.J Mech Behav Biomed Mater，2014，37:56-68.

［15］Wei Gao，Yunbo Zhang，Devarajan Ramanujan，The status challenges and future of additive manufacturing in engineering［J］.Comput Aided Des，2015，9:65-89.

［16］Joshi GV，Duan Y，Neidigh J，et al.Fatigue testing of electron beam-melted Ti-6Al-4V ELI alloy for dental implants［J］.J Biomed Mater Res B Appl Biomater，2013，101 (1):124-130.

［17］Koike M，Martinez K，Guo L，et al.Evaluation of titanium alloy fabricated using electron beam melting system for dental applications ［J］.Journal of Materials Processing Technology，2011，211 (8):1400-1408.

［18］Murr LE，Gaytan SM，Martinez E，et al.Next generation orthopaedic implants by additive manufacturing using electron beam melting［J］.Int J Biomater，2012，10 (3):46-48

［19］Li SJ，Murr LE.Compression fatigue behavior of Ti-6Al-4V mesh arrays fabricated by electron beam melting［J］.Acta Meterialia，2012，60 (3):793-802.

［20］Warnke PH，Douglas T，Wollny P，et al.Rapid prototyping:porous titanium alloy scaffolds produced by selective laser melting for bone tissue engineering ［J］.Tissue Eng Part C Methods，2009，15 (2):115-124.